РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУК

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО

ИНСТИТУТ ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

Г.Г. Энукидзе, И.А. Аниховская, А.А. Марачев, М.Ю. Яковлев

АНТИЭНДОТОКСИНОВОЕ НАПРАВЛЕНИЕ

В ЛЕЧЕНИИ

ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ

И ЖЕНСКОГО БЕСПЛОДИЯ

Илья Ильич Мечников

НОВЫЕ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ

Москва, 2007

 

 

Краткая информация об авторах:

 

 

 

Энукидзе Георгий Георгиевич – кандидат медицинских наук, автор 12 научных публикаций, в т.ч. 1 монографии, специалист в области антиэндотоксинового лечения хронических воспалительных заболеваний органов малого таза и женского бесплодия, старший научный сотрудник Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, акушер-гинеколог.

 

Аниховская Ирина Альфредовна – кандидат медицинских наук, автор «СОИС-технологии» (основанной на Скрининг Оценки Иммунного Статуса), 4 Патентов РФ, 1 монографии и более 60 научных публикаций, является одним из основоположников антиэндотоксинового направления профилактики и лечения заболеваний человека и главным врачом Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, врач общей практики, общий патолог.

 

Марачев Александр Артурович – кандидат медицинских наук ,12 научных публикаций, в т.ч. 1 монографии, заведующий отделением патологии репродуктивной системы Городской клинической больницы № 70 г. Москвы, докторант Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, акушер-гинеколог.

 

ЯКОВЛЕВ Михаил Юрьевич – доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН, автор эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека , 12 изобретений (в т.ч. 7 Патентов РФ), 4 монографий и более 170 научных работ, создатель научных школ в общей патологии и различных отраслях клинической медицины, директор Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, общий патолог.

 

 

РЕЦЕНЗЕНТ – доктор медицинских наук, профессор, Лауреат Государственной премии РФ В.П.Туманов, профессор РГМУ. …монография содержит новые знания о патогенезе хронического воспаления и женского бесплодия, которые позволяют значительно повысить эффективность их лечения. Книга имеет большое фундаментальное и прикладное значение, представляет интерес для общих патологов и акушеров-гинекологов, может быть использована в педагогической и практической деятельности, рекомендуется в качестве учебно-методического пособия для практикующих врачей, преподавателей ВУЗов и курсантов ФУВ, ординаторов и аспирантов, а также студентов старших курсов.

 

Издательство: ЗАО «Московские учебники – СиДиПресс», Москва, заказ №_______,

Тираж – 5000 экз. Отдел распространения ЗАО «КДО-тест»: my@kdo2.ru

ISBN _________ © ЗАО «КДО-тест», 2006

Все права защищены

 

О г л а в л е н и е

Список условных обозначений ……………………...…….………………………….……..4

Обращение к Читателю ……………………………………………….…………..…...……...5

Введение …………………………………………………………………………………..…...7

Глава 1. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза

у женщин репродуктивного возраста …………………………………...................................9

 

Глава 2. Эндотоксин: структура и биологические свойства ………………………………...……..13

 

Глава 3. Роль кишечного эндотоксина в процессах адаптации ……………………….....................15

3.1. Механизмы поступление и элиминации липополисахарида ……………………………18

3.2. Методы диагностики эндотоксинемии …………………………………………………..19

3.3. Методы оценки активности антиэндотоксинового иммунитета ………………………20

3.4. Лабораторные параметры системной эндотоксинемии ……………….………………..21

3.5. Заключение по главе ………………………………………………………..…………..…22

 

Глава 4. Роль кишечного эндотоксина в патогенезе заболеваний …………………..…….………23

4.1.Причины развития эндотоксиновой агрессии …………………………….………….…23

4.2.Манифестация эндотоксиновой агрессии ……………………………………….………24

4.3.Заключение по главе ……………………………………………….…….………………..25

 

Глава 5. Эндотоксиновая агрессия в патологии беременных и

новорожденных детей …………………………………………………...............................25

 

Глава 6. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе хронических воспалительных

гинекологических заболеваний и бесплодия …………………………………………….28

6.1. Клиническая характеристика больных …………………………………………………28

6.2. Лабораторная характеристика изучаемого контингента …………………....................32

6.3. Показатели концентрации эндотоксина в общем кровотоке и

активности антиэндотоксинового иммунитета до лечения ……………………………..34

6.4. Результаты общепринятого лечения ……………………………………………………...36

6.5. Заключение по главе ………………………………………………………………………37

 

Глава 7. Антиэндотоксиновое направление лечения хронических гинекологических

воспалительных заболеваний и женского бесплодия ……………….………………..38

7.1. «Укрепление» кишечного барьера ………………………………………………………38

7.2. Интенсификация метаболической и выделительной функции печени ………………42

7.3. Активация функции иных эндотоксин-потребляющих и выделяющих

органов …………………………………………………………………………………….43

7.4. Иммунокоррегирующая терапия ………………………………………………………..44

7.5. Результаты лечения ………………………………………………………………………45

7.6. Клинические примеры лечения женского бесплодия ……………………………………52

7.7. Пути совершенствования «антиэндотоксиновой терапии» ……………………………..55

 

З а к л ю ч е н и е ………..……….………………………………………………………..59

Практические рекомендации …………………………………………………………….63

Толковый словарь терминов ……………………………………………………………..67

Библиографический указатель …………………………………………………………...74

Резюме на русском и английском языках ……………………………………………….79

Предложение к сотрудничеству …………………………………………………………80

 

 

Список условных обозначений:

 

АД - артериальное давление

АОС - антиоксидантная система

АЭИ - антиэндотоксиновый иммунитет

Гр+ - грамположительная микрофлора

Гр- - грамотрицательная микрофлора

ИЛ - интерлейкины

ИФ - интерфероны

КДО - кетодезоксиоктанат

ЛПВП - липопротеиды высокой удельной плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой удельной плотности

ЛПС - липополисахарид

НВ - неспецифический вагинит

ОАЭ - общий антиген энтеробактерий

ОП - оптическая плотность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты

СИ - синдром интоксикации

СЭЕ - системная эндотоксинемия

ФНО - фактор некроза опухоли

ХВГЗ - хронические воспалительные гинекологические заболевания

ХСО - хронические сальпингоофориты

ЭА - эндотоксиновая агрессия

ЭТ – эндотоксин

IgA, IgG, IgM - иммуноглобулины классов A, G и M соответственно

LBP - липополисахарид-связывающий белок

 

Обращение к Читателю

Российская медицинская (в первую очередь терапевтическая) школа сегодня переживает один из самых драматических периодов своей истории. Системный подход к пониманию биологических (физиологических и патологических) процессов в организме больного человека небезуспешно пытаются подменить стандартами лечения болезни, а не Больного. Наши великие предшественники И.В. Давыдовский и Д.С.Саркисов, органично впитав в себя опыт земских врачей, приветствовали развитие нозологических принципов дифференцировки заболеваний, но всегда подчеркивали ее условность, акцентируя наше внимание на том, что лечить необходимо не болезнь, а Больного.

Нозологический принцип мышления сыграл определяющую роль в прогрессе медицинской и фармакологической науки, обеспечил взаимопонимание субъектов здравоохранения во всем мире, явился своеобразным профессиональным языком общения между практическими врачами и учеными различных отраслей знаний и врачебной специализации, обусловил возможность междисциплинарного общения, способствовал прогрессу в изучении этиологии заболеваний и выявлению общепатологических механизмов развития болезней и стереотипных (в т.ч. каскадных) реакций, которые в равной степени участвуют как в процессах адаптации, так и патологии. Вместе с тем, именно этот, когда то исключительно прогрессивный, нозологический принцип мышления повлек за собой и негативные тенденции развития здравоохранения, венцом которых стало «насильственное» (рекомендованное ВОЗ) внедрение «стандартов» лечения заболевания, т.е. примитивизацию лечебного процесса и преданию полному забвению профилактической направленности здравоохранения (за исключением не всегда полезной вакцинации).

Стандартизация лечения болезни, безусловно, удобна для сегодняшних управленцев от здравоохранения, страховых компаний и производителей лекарственных препаратов, т.к. облегчает учет финансовых средств и подсчет потребности в лекарственных и иных расходных материалах, предоставляет возможность планирования капиталовложений и бизнеса в целом, но..., не способствует повышению эффективности лечения и, более того, обусловливает неуклонный рост числа ятрогенной патологии и хронических заболеваний, поскольку по своей сути она не направлена на лечение Больного, а только наиболее пострадавшей части его тела.

В этом трудно (и не стоит) кого-либо винить. Глубинной причиной этого негативного явления в здравоохранении экономически развитых стран является недостаток знаний о биологии человека, общности механизмов адаптации и патологии, важной (если не ключевой) роли в этих процессах кишечного эндотоксина.

Предлагаемая Вашему вниманию монография является первой попыткой обобщения результатов лечения хронических воспалительных гинекологических заболеваний и женского бесплодия, в схему терапии которых нами была введена «антиэндотоксиновая составляющая», направленная на: «укрепление» кишечного барьера и элиминацию липополисахаридов грамотрицательной микрофлоры из кишечника, интенсификацию паренхиматозной и макрофагальной функции печени (усиление процессов желчеобразования и выведения), увеличение активности антиэндотоксинового иммунитета и нормализацию концентрации бактериальных липополисахаридов в общем кровотоке под контролем скрининговых эндотоксин-тест-систем, которые были разработаны сотрудниками и докторантами Института общей и клинической патологии КДО РАЕН в последние 20 лет. Использование антиэндотоксиновой составляющей в комплексной терапии изучаемой патологии позволило добиться значительного повышения эффективности проводимого лечения и явилось мотивацией для совершенствования этого направления терапии под контролем скрининговых эндотоксин-тест-систем.

 

Академик РАЕН профессор М.Ю.Яковлев

 

Столетию со дня рождения

Заслуженного деятеля науки

профессора Майского

Ивана Николаевича

посвящается

 

В в е д е н и е

Последние десятилетия характеризуются устойчивой тенденцией роста числа хронических воспалительных гинекологических заболеваний (ХВГЗ) и обусловленных ими женского бесплодия, которым страдают до 25% женщин детородного возраста. Именно ХВГЗ «рождают» все возрастающую потребность общества в таких дорогостоящих (и не всегда успешных) процедурах как «экстракорпоральное оплодотворение» (с эффективностью 30-35%), которое в целом не решает проблемы деторождения, поскольку не предусматривает решения проблем связанных с вынашиванием плода, течением беременности и периода новорожденности и, тем более, не направлено на устранение причин обусловливающих их развития. Между тем, причиной развития вышеперечисленной патологии, в т.ч. ХВГЗ, гестозов, эклампсии, внутриутробной гибели плода и, возможно, неразвивающейся беременности может быть эндотоксиновая агрессия (ЭА). Предположение об участии кишечного эндотоксина (ЭТ), представляющего из себя липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий, в патогенезе гестозов и эклампсии, высказанное нами 20 лет назад [61], нашло подтверждение в последующих исследованиях [8,46,63]. Хорошо известно и то обстоятельство, что на-иболее важными патогенетическими факторами ХВГЗ являются инфекции и хронический стресс[40]. Последний является и одной из наиболее частых причин развития ЭА [6,35,62-67]. Кроме того, установлена прямая зависимость между концентрацией кишечного ЛПС в общем кровотоке новорожденных детей и недостаточностью антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ), с одной стороны, и развитием ранних реакций адаптации, антифосфолипидного синдрома и септических состояний у новорожденных детей, – с другой [9,22,23, 47,51-55,63].

Таким образом, роль ЭА в патогенезе патологии беременных и новорожденных весьма очевидна, что нельзя было сказать о ХВГЗ и женском бесплодии, поскольку информация о наличии таковой (на момент написания монографии) в доступной нам литературе отсутствовала. Последнее мотивировало проведение настоящего исследования, целью которого явилось определение возможной роли ЭА в патогенезе изучаемой патологии и поиск эффективных схем лечения, основанных на использовании лекарственных препаратов и процедур способных снижать концентрацию ЛПС в общей гемоциркуляции и активировать АЭИ.

В результате проведенного исследования, осуществленного при помощи авторских диагностических эндотоксин-тест-систем [16,27,56], установлен факт участия ЭА в патогенезе ХВГЗ и женского бесплодия [59,60]. Значительное (13-15 кратное) увеличение средних показателей концентрации ЛПС в общем кровотоке как правило не сопровождается повышением температуры тела и титров антител (АТ) к Re-гликопиду (ГЛП), что свидетельствует о хроническом течении ЭА и наличии эндотоксиновой толерантности (утрате эндотоксином способности регулировать активность иммунитета). Общепринятая терапия изучаемой патологии не приводит к уменьшению содержания ЭТ в общей гемоциркуляции, что является основной причиной частого рецидивирования заболевания. Дополненная «антиэндотоксиновой составляющей» схема терапии позволяет значительно повысить эффективность лечения и свидетельствует об участии кишечного ЛПС в патогенезе ХВГЗ и бесплодия. Однократный курс лечения (21-28 дней) обеспечивает наступление желанной беременности в 66% при первичном бесплодии и в 78% - при вторичном. Таким образом, полученные нами результаты открывают новое направление в лечении женского бесплодия, позволяют оптимистично оценить перспективу решения важнейшей для развитых стран демографической проблемы.

Г л а в а 1. Хронические воспалительные заболевания органов

малого таза у женщин репродуктивного возраста

 

 

Хронические воспалительные гинекологические заболевания (ХВГЗ) представляют собой серьезную медицинскую проблему во всем мире, связанную с социальными и экономическими потерями [41]. В России пациентки с ХВГЗ составляют 60-65% среди амбулаторных и до 30% - среди стационарных гинекологических больных [42]. Хронический сальпингоофорит (ХСО) является преобладающей формой ХВГЗ [15,49,58]. Следствием ХВГЗ могут быть не только бесплодие, эктопическая беременность, внутриутробное инфицирование, не вынашивание беременности, но и полная утрата репродуктивной функции. Несмотря на определенные достижения оперативной гинекологии и клинической фармакологии, лечение ХВГЗ остается одной из самых актуальных проблем современной медицины [13,18,29,34,48,72]. У 50% будущих матерей наличие ХВГЗ приводит к возникновению нарушений менструальной функции и является ведущим в повреждении периферического звена гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, сопровождается истощением иммунной системы [19-21].

Многочисленные публикации, посвященные роли различных факторов иммунной системы в реализации воспалительных процессов разрозненны и порой противоречивы. Анализ литературных данных показывает, что у пациенток с ХВГЗ отмечаются различные изменения иммунологических параметров: снижение количества Т-лимфоцитов, изменение соотношения регуляторных субпопуляций Т- клеток, повышение в крови содержания JgA, JgG [49].

Известно, что любые ответные реакции организма представляют собой высокоорганизованный, генетически запрограммированный, комплексный процесс, в котором задействованы практически все системы, органы и ткани, частью которого является иммунный ответ на инфекционные агенты [79].

В литературе имеются данные о регуляторных межклеточных взаимоотношениях моноцитов-макрофагов, Т-лимфоцитов и стромальных клеток при остром воспалительном ответе и прослежено действие как активирующих, так и ингибирующих факторов [73,77,81,82]. Активирующие факторы и клетки, которыми они вырабатываются, соотнесены с воспалительным ответом, а клетки и факторы, подавляющие эту активность, с противовоспалительным действием. Можно предположить, что при хронических воспалительных заболеваниях существует определенный порочный круг. С одной стороны, стойкий иммунный дисбаланс способствует дальнейшей хронизации соматической патологии, отягощая ее клиническое течение и ухудшает прогноз, а с другой – прогрессирование патoлогии и нарастание в связи с этим компенсаторных реакций истощают адаптационный ресурс и усиливает вторичную иммунную недостаточность.

Характерным для больных ХСО является наличие стойкого болевого синдрома, выраженных эмоционально-невротических расстройств ипохондрического характера, определенная сезонность (в осеннее - зимнее время) обострений, нарушение репродуктивной функции. Сам факт развития ХСО является следствием «недолеченного» острого сальпингоофорита, при котором изменяются тканевые и плазменные компоненты гемостаза, сопровождающиеся развитием хронического ДВС – синдрома, снижением Т-лимфоцитов на 49,7% (в т.ч. хелперов), активных лимфоцитов на 35,2% [50].

Накапливается все больше сведений о ключевой роли иммунной системы человека в формировании и хронизации воспалительных процессов. Вместе с тем, при использовании показателей классического иммунного статуса человека существенные изменения уровней иммунологических показателей встречались лишь у части больных, обычно не более чем у половины, более того, больные с нарушением одновременно всех показателей встречаются крайне редко[20,41,42]. Такого рода данные подтверждают то, что, хотя клиническая картина течения хронических и рецидивирующих заболеваний свидетельствует о снижении антиинфекционной резистентности, по уровням отдельных параметров какие-либо закономерные нарушения в иммунной системе выявить не удается. Литературные данные свидетельствуют об отсутствии характерных для той или иной патологии изменений показателей каких-либо звеньев иммунной системы.

При хроническом воспалительном процессе нарастает Т-клеточная анергия, связанная, вероятно, с персистирующей инфекцией. Одним из возможных механизмов развития анергии может быть неадекватная презентация антигена макрофагами Т-клеткам. На поздних стадиях гранулематозного процесса макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки, формируют гигантские многоядерные синцитии. Эти образования обеднены адгезивными рецепторами, а по данным некоторых авторов, практически не экспрессируют HLA-антигены, либо вследствие нарушения эндогенных механизмов регуляции синтеза и экспрессии молекул II класса на клетках, либо вследствие накопления в крови факторов, ингибирующих экспрессию (простагладин Е2, кортикостероиды) [81,82,83].

Процесс хронизации воспаления сопровождается изменением цитокинового фона, определяющего силу и направленность действия лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов. Медиаторами подострого и хронического воспаления служат ИЛ – 6. Эскалация цитотоксичного эффекта активированных мононуклеарных клеток, возможно, связана с неконтролируемым действием ИЛ – 2, экспрессией CD – 14 рецепторов при ряде патологических процессов. Выраженные изменения цитокинового фона при хроническом воспалении характеризуются проявлением взаиморегулирующих антагонистических взаимосвязей между цитокинами. Функциональный антогонизм цитокинов при хроническом воспалительном процессе имеет место, например, между ИЛ-6, с одной стороны, и ИЛ-1 или ФНО-а - с другой. И если при остром воспалении можно говорить о каскадном взаимостимулирующем характере индукции цитокинов, то при хроническом воспалении отмечаются взаимо-подaвляющие отношения, что способствует более локальному и менее интенсивному течению воспалительной деструктивной реакции, усилению репаративных процесссов.

Активность воспалительного процесса во многом определяется концентрацией в плазме крови адгезивных молекул (солюбилизированных рецепторов). Неконтролируемое увеличение адгезивных молекул является общей закономерностью для многих воспалительных, аутоиммунных и др. заболеваний. Значение адгезивных молекул в патогенезе различных заболеваний показано в целом ряде клинических исследований [81]. Активность воспаления коррелирует с уровнем плотности адгезивных молекул на поверхности клеток. Механизмы повышения и снижения уровня адгезивных рецепторов сопряжены с локальной секрецией стимулирующих и супрессорных цитокинов. Под воздействием провоспалительных цитокинов (в первую очередь: IL-1 и ФНО) плотность селектинов (L- и Е) на поверхности клеток воз­растает. Они играют важную роль в адгезии лейкоцитов на эндотелиальных клетках в начальной фазе воспаления. Значительная экспрессия селектинов на лейкоцитах может вызывать локальную или системную воспалительную реакцию. В этой связи крайне важным представляется напомнить, что при­чиной развития как локальной (местный феномен Шварцмана), так и систем­ной (генерализованный феномен Шварцмана) воспалительной реакции может быть ЛПС. Последний по своей сути является экспериментальным эквивалентом SIR-синдрома(Systemic Inflammatory Response Syndrome – синдром системного воспалительного ответа) [66].

Приведенные данные литературы в определенной степени проливают свет на механизмы формирования хронических воспалительных реакций, однако не учитывают возможности участия в них ЛПС, в частности кишечного происхождения. И это происходит несмотря на то обстоятельство, что «эндотоксиновая теория» квалифицирует «эндотоксиновую агрессию» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных» [62-67,85], а препараты содержащие ЛПС (в частности пирогенал) способны переводить хроническую фазу воспаления в острую. Причем впервые эта способность ЭТ была обнаружена именно в гинекологической практике и достаточно широко используется и по сей день, в качестве эффективного средства перевода хронического воспалительного процесса в острую фазу. Вполне вероятным представляется участие кишечного эндотоксина и в патогенезе бесплодия, поскольку ХВГЗ практически всегда предшествует или сопровождает бесплодие, считается наиболее частой причиной утраты репродуктивной функции.

В связи с этим нам представилось интересным определить возможную роль ЭА в патогенезе ХВГЗ и бесплодия, оценить перспективу возможности использования лекарственных препаратов и процедур (под контролем скрининговых эндотоксин-тест-систем), способных влиять на концентрацию ЛПС в общем кровотоке и активность АЭИ, для улучшения качества лечебного процесса [74].

 

Глава 2. Эндотоксин: структура и биологические свойства

Термин «эндотоксин» был введен в научный обиход Р.Пффейфером в 1892 году. Спустя один год в эксперименте на животных была обнаружена противоопухолевая (на крысах) и пирогенная (на кроликах) активность ЭТ. В 1928 году в опытах на кроликах была обнаружена способность ЭТ (при двукратном внутривенном введении с интервалом в 24 часа) вызывать системную воспалительную реакцию, получившую название генерализованный феномен Шварцмана (ныне называемую SIRSsystemic inflamatori res-ponse syndrome). В 1952 году O.Westphal & O.Luderitz расшифровали биохимическую формулу ЭТ(см. рис.1) и поставили знак равенства между терминами «эндотоксин» и «липополисахарид» (ЛПС), который состоит из трех фрагментов: О-цепей (или полисахарида), ядра и липида А. Качественные и количественные различия по составу сахаров в О-цепях и ядре определяют антигенную индивидуальность ЭТ различного происхождения и возможность серологической верификации грамотрицательных бактерий, тогда как структура липида А очень консервативна, практически идентична для всех ЛПС и имеет около 200 эпитопов. Липид А и три молекулы кетодезоксиоктаната (КДО) входят в состав ЭТ всех грамотрицательных бактерий, имеют название Re-гликолипид (ГЛП), который и определяет общность биологических свойств ЛПС любого происхождения (пирогенность, митогенность, способность снимать репрессию с генома, активировать гемостаз и иммунитет, гранулоциты и тромбоциты, лимфоциты и макрофаги, кининовую и пропердиновую системы, синтез интерлейкинов и цитокинов; обусловливать аутоагрессивность лейкоцитов, вызывать ДВС-синдром, аутоиммунное воспаление, SIRS и полиорганную недостаточность, др.) [62,66,67].

жирные

¦ ¦ / / кислоты

P KDO P \ \

¦ ¦ ¦ / /

(a-b-c)n---Glc-Gal-Glc-Hept-Hept-KDO---Glcn-Glcn

¦ ¦ ¦ ¦ \ ¦ \

Glc Gal P KDO / P /

¦ \ ¦ \ жирные

\------------------/ кислоты

Rе-гликолипид

\---------/ \--------------------------------/ \----------/

О-цепи Ядро липид А

 

Рис.1. Структура липолисахарида по O.Westphal & O.Luderitz [83].

Очень важные для понимания биологической роли ЛПС были получены зарубежными исследователями в последние 7 лет, которые свидетельствуют об участии кишечного ЭТ в регуляции (опосредовано toll-рецепторов) активности врожденного иммунитета [30]. Последний, в свою очередь, определяет уровень активности адаптивного иммунитета, который «работает» как против чужеродных, так и своих антигенов, что подтверждает ранее высказанное предположение об участии ЭА кишечного происхождения в патогенезе различных аллергических, аутоиммунных и воспалительных процессах [62].

Вектор биологического действия (адаптивного или патогенного) ЛПС зависит от концентрации ЭТ в общем кровотоке и активности АЭИ [63].

 

Глава 3. Роль кишечного эндотоксина в процессах адаптации

До недавнего времени считалось, что в физиологических условиях кишечный барьер для ЛПС не преодолим[75]. Главной причиной того, по-видимому, является «гипноз» самого термина «эндотоксин», который не в коем случае не предполагает участие кишечного ЛПС в процессах физиологии [65]. Однако есть и другие причины чисто методического характера, которые долгое время позволяли положительные результаты ЛАЛ-теста квалифицировать как ложные, обусловленные как погрешностями в заборе и/или хранении образцов крови для исследования, так и предполагаемой неспецифичностью этого метода, которые сотрудниками нашего Института были успешно преодолены 20 лет тому назад. Использование новых (специально созданных для этих целей) методов исследования позволили сотрудникам Института в 1987 [69] году обнаружить кишечный ЭТ в общем кровотоке практически здоровых людей в связанном с полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) состоянии, а несколько позже и в плазме крови новорожденных детей и их матерей [55,57]. Осмысление результатов этих исследований позволило в 1993 году постулировать новый биологический феномен - «системную эндотоксинемию» (СЭЕ) как физиологическое явление [63]. Термин СЭЕ означает не только сам факт постоянного присутствия ЛПС в общей гемоциркуляции практически здоровых людей, сколько участие кишечного ЭТ в физиологических процессах регуляции активности различных систем (иммунной, свертывающей, ЦНС, эндокринной, др.) организма [63, 65,78,85].

В физиологическим условиях ЛПС поступает из кишечника дробно, обнаруживается в плазме периферической крови в каждом третьем случае в концентрации до 1,0 Eu/мл (до 83,3 пг/мл), но постоянно присутствует в общей гемоциркуляции ЭТ-позитивных ПЯЛ. Большая часть (около 95%) кишечного ЛПС элиминируется системой фиксированных макрофагов печени, в которых в результате взаимодействия с ЭТ активируется синтез ФНО-а, интерлейкинов и интерферонов, обеспечивающих общую неспецифическую резистентность организма: противоопухолевый, антибактериальный и противовирусный иммунитет. Неиспользованный печенью ЛПС выводится с желчью и, по своей сути, является резервной порцией кишечного ЭТ, которая теоретически может быть востребована организмом для иных целей за счет перераспределения портальной крови в пользу системного кровотока, получающего в физиологических условиях около 5% ЛПС. Эта порция кишечного ЭТ потребляется иными клетками организма, в которых в результате взаимодействия с ЛПС активируется протеинкиназа С и снимается репрессия с генома [63,65,85]. В силу этой способности ЭТ является мультипотентным неспецифическим активатором, колебания концентрации которого в общем кровотоке определяет уровень активности практически всех систем организма: ЦНС (за счет способности ЛПС активировать нейроглию, определяющую тонус функционирования нейрона), кроветворной, иммунной, свертывающей и эндокринной. Потребность организма в мультипотентном активаторе, коим является ЛПС, постоянно изменяется под воздействием внешней среды. В 1988 году [62] на основе анализа собственных и многочисленных литературных данных было высказано предположение о ключевой роли симпатоадреналовой системы в регуляции поступления ЭТ из кишечника в общий кровоток, поскольку активность ее определяет величину сброса портальной крови по шунтам минуя печень, органа полностью элиминирующего весь поступающий в него ЛПС. Последующие исследования, проведенные в нашем Институте [6,35], обнаружили прямую взаимосвязь между приростом концентрации кортизола и ЛПС в результате физической нагрузки PWC170. Перераспределение кишечного ЭТ в пользу иных систем в условиях стресса, по-видимому, и является ключевым в пластическом обеспечении гиперфункции. Подтверждает это положение обнаруженный факт значительного повышения физиологической концентрации ЛПС в общем кровотоке у спортсменов по мере роста мастерства и гипертрофии мышц [6,35].

СЭЕ регулирует активность и других систем организма, в частности, иммунитет. «Раздражение» ЭТ миелоцитарного ростка может увеличивать «вброс» в общий кровоток дифференцированных, юных, бластных и, по-видимому, стволовых клеток, столь необходимых гиперфункционирующим структурам [66]. Регуляция активности иммунной системы может определяться изменяющейся концентрацией кишечного ЛПС в общей гемодинамике и в силу того обстоятельства, что ЭТ взаимодействует с toll-рецепторами, которые определяют активность врожденного (естественного) иммунитета, а значит и адаптивного, поскольку первый определяет уровень функционирования второго. Кроме того, ЛПС активирует бактериоцидную, адгезивную и миграционную способность ПЯЛ, которые выполняют роль «пограничников-камикадзе» в органах, граничащих с внешней средой [63]. Изменяющаяся концентрация ЛПС в общем кровотоке может определять и численность «рекрутированных» ПЯЛ (в норме: от 3 до 8% ЭТ-позитивных ПЯЛ). Этим обстоятельством можно, в определенной степени, объяснить и достаточно широкий диапазон физиологических концентраций не только гормонов и цитокинов, но и самых различных метаболитов, в частности, продуктов перекисного окисления липидов, т.к. способность ЛПС активировать последний хорошо известна.

Кишечный ЭТ способен участвовать и в регуляции активности гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковой системы, причем возможно прямое участие ЛПС в этом процессе, поскольку ЭТ может поступать в эти органы в комплексе с липопротеидами высокой удельной плотности (ЛПВП), которые являются важным сырьевым элементом для синтеза гормонов. Кроме того, научная литература обладает рядом весьма убедительных фактов, косвенно свидетельствующих о способности кишечного ЛПС участвовать в процессах регуляции активности щитовидной железы и половых эндокринных органов.

Таким образом, за счет изменяющейся концентрации кишечного ЭТ в общем кровотоке, которая определяется как объемом его поступления в системную гемоциркуляцию, так и активностью ЛПС-потребляющих, связывающих и выводящих органов и систем, может осуществляться регуляция функции эндокринной системы.

В последние годы докторантом нашего Института М.В.Мешковым получены весьма важные научные факты, которые обнаружили прямую коррелятивную зависимость между показателями концентрации ЭТ в общем кровотоке и активности гемостаза, что свидетельствует об участии кишечного ЛПС в процессах регуляции этой важной системы гомеостаза [33].

Таким образом, кишечный ЭТ задает необходимый уровень базовой физиологической активности различных систем организма в условиях постоянно изменяющейся внешней среды, которая реализуется за счет очень широкого спектра биологических свойств ЭТ, его способности взаимодействовать с многочисленными рецепторными системами. Именно этот, уникально широкий спектр биологически активных свойств ЛПС, является ключевым и в патогенезе самых различных воспалительных заболеваний и синдромов, которые являются прямым следствием «эндотоксиновой агрессии» кишечного или смешанного происхождения [62-66,85].

 

3.1. Механизмы поступления и элиминации липополисахарида

Некоторые исследователи считают, что в физиологических условиях слизистая кишечника для ЭТ непроницаема. Об обратном свидетельствуют исследования A.J.Jacob с соавт.[80], которые показали наличие ЛПС в портальном кровотоке у 45-97% практически здоровых взрослых людей, и результаты полученные в нашем Институте, обнаружившие факт присутствия ЭТ в плазме каждого третьего волонтера и ЛПС-позитивные ПЯЛ в периферической крови всех практически здоровых добровольцев [65]. Эти факты свидетельствуют о наличии некоего механизма (возможно активного) транспорта кишечного ЛПС через слизистую кишечника. Существует предположение о том, что М-клетки слизистой кишечника участвуют в транспорте ЭТ через кишечный барьер. Однако, каких-либо убедительных доказательств того, на сколько нам известно, на сегодняшний день не получено. Можно лишь предполагать наличие одного или нескольких механизмов транспорта кишечного ЛПС в портальную кровь, одним из которых может быть и транслокация грамотрицательных бактерий (если таковая возможна в физиологических условиях).

Механизмы выведения ЭТ из кровотока являются принципиально важными для обеспечения процессов гомеостаза, поскольку их недостаточность может быть одной из причин развития ЭА. Определенная (по-видимому, большая) часть ЛПС утилизируется системой фиксированных макрофагов печени, ПЯЛ, лимфоцитами, мезенхимальными клетками (в т.ч. нейроглией, активность которой задает физиологический тонус работы нейронов), ростковыми клетками костного мозга, мышечной системой и, по-видимому, всеми остальными (включая эндокринную). Неутилизированная часть кишечного ЛПС выводится всеми выделительными системами: с мочой, желчью, потом и др. биологическими жидкостями и секретами. ЭТ может покидать сосудистое русло как в «свободном» (это понятие весьма условно, т.к. в плазме крови он связывается с различными белками, липопротеидами и др.опсонинами) и клеточно-связанном состоянии (главным образом с ПЯЛ).

 

3.2. Методы диагностики эндотоксинемии

Подробная информация о методах выявления ЭТ в крови представлена в обзоре литературы, посвященному этому вопросу [10,84]. Верификация ЛПС в общей гемоциркуляции являлась ключевой проблемой в изучении предположенной нами роли кишечного ЛПС в физиологии и патологии человека и явилась мотивацией для создания новых диагностических эндотоксин-тест-систем: «ЛПС-тест-ИФА» [27] и авторской модификации «ЛАЛ-теста [16], который в базовой версии не был адаптирован к клиническим условиям и только начинал использоваться в фармокопее (в качестве альтернативы пирогенной пробы на кроликах).

- «ЛПС-тест-ИФА» основан на выявлении в мазках крови ЭТ акцептированного ПЯЛ при помощи АТ к наиболее общей антигенной детерминанте ЭТ – ГЛП. При помощи этого метода представляется возможным выявлять ЛПС любого происхождения. Единицей измерения является процент ЭТ-позитивных ПЯЛ в периферической или венозной крови.

- «Микро-ЛАЛ-тест» (в адаптированной к клиническим условиям модификации) основан на способности гемолимфы рачка Limulus polyphemus коагулировать при контакте с ЛПС любого происхождения. Метод определяет концентрацию ЭТ в сыворотки крови. Единицей измерения является пг/мл или EU/мл (международная единица активности).

Таким образом, при помощи этих двух методов можно верифицировать ЛПС самого различного происхождения (источником которого являются как анаэробные, так и аэробные грамотрицательные микроорганизмы), т.к. эти методы основаны на биологической активности общей для всех ЭТ структуре – ГЛП. Однако для изучения роли кишечного ЛПС в физиологии и патологии человека этих методов было недостаточно, поскольку вектор биологического действия ЭТ определяется не только концентрацией его в общем кровотоке, но и активностью АЭИ [63].

3.3.                          Методы оценки активности антиэндотоксинового иммунитета

Термин «антиэндотоксиновый иммунитет» (АЭИ) был предложен нами более 14 лет назад [63] и является очень важной составляющей частью иммунной системы. Оценить состояние АЭИ при помощи видоспецифичных АТ крайне трудоемкая задача, поскольку для достижения этой цели пришлось бы делать десятки сотен исследований. В связи с этим был использован иной методологический подход, который основан на выявлении лишь тех АТ, которые с одной стороны способны реагировать с ЛПС любого происхождения, а с другой – взаимодействовать именно с той структурной компонентой (антигенными детерминантами) ЭТ, которая ответственна за общие биологические (в т.ч. патогенные) свойства ЛПС, купируя или снижая их активность. Таковыми являются АТ к ГЛП и общему антигену энтеробактерий (ОАЭ), концентрация которых позволяют интегрально оценивают активность гуморального звена АЭИ. Этот авторский метод скрининговой оценки иммунного статуса получил название «СОИС-ИФА» [56]. Другим методом, специально разработанным для оценки гранулоцитарного звена АЭИ, является «ЛПС-тест-ИФА» [27], он оценивает резервные способности ПЯЛ связывать ЭТ (при помощи Fс-зависимого механизма [25]), дает весьма важную для исследователей и врачей информацию, поскольку именно эта популяция гранулоцитов является основной ЛПС-связывающей и выводящей клеточной системой крови [36,62,70].

Таким образом, разработанные в нашем Институте методы оценки активности АЭИ основаны на определении интегральных показателей и могут быть использованы в клинических условиях как скрининговые.

3.4. Лабораторные параметры системной эндотоксинемии

СЭЕ, как и любой другой физиологический процесс, имеет свои лабораторные параметры, которые были определены нами в процессе 20-ти летней клинической практики при анализе утренней порции венозной крови (на тощак). Концентрация кишечного ЭТ в общей гемоциркуляции в физиологических условиях колеблется от 0 до 1 EU/мл, что свидетельствует о неравномерном поступлении ЛПС как в портальный, так и общий кровоток. Количество ЭТ-позитивных в общей гемоциркуляции колеблется в интервале от 3-х до 8%, что также свидетельствует о неравномерности поступления ЛПС из кишечника, поскольку активированные эндотоксином ПЯЛ формируют «пристеночный пул» и «покидают» общий кровоток. Другим, очень важным показателем гранулоцитарного звена АЭИ являются резервные возможности связывания ЛПС лейкоцитами. В физиологических условиях 3-5% ПЯЛ способны связывать дополнительную порцию ЭТ, что свидетельствуют о том, что не все циркулирующие гранулоциты реализовали свою способность взаимодействовать с ЛПС, связывать его и выводить из кровотока. Интегральные показатели гуморального звена АЭИ в физиологических условиях характеризуются стабильностью своих показателей. Титры АТ к ГЛП колеблются в интервале от 190 до 210, а к ОАЭ – от 390 до 410 у.е.о.п. Вместе с тем, необходимо отметить, что приведенные лабораторные показатели физиологической нормы концентрации ЛПС и активности АЭИ характерны для утреннего времени и на «голодный желудок». Хронобиологический аспект изменения этих показателей не изучался. Не исследовалось также и влияние приема пищи на эти показатели.

3.5                . Заключение по главе

Кишечный ЭТ является облигатным фактором гомеостаза, дробно поступает в общий кровоток и благодаря уникально широкому спектру биологических свойств участвует в процессах регуляции активности практически всех адаптивных систем. СЭЕ как физиологическое явление имеет четкие лабораторные параметры. Концентрация «свободного» ЛПС в общем кровотоке колеблется в интервале от 0 до 1,0 EU/мл, что, по-видимому, является основой способности кишечного ЭТ регулировать активность адаптивных систем. Интегральные показатели активности гуморального и гранулоцитарного звеньев АЭИ достаточно высокие. Титры АТ к ГЛП составляют 200±5 у.е.о.п., к ОАЭ - 395±5 у.е.о.п. Резервы связывания ЛПС гранулоцитами в физиологических условиях составляют от 3 до 5%.

Регулирующая роль кишечного ЛПС определяется изменением его концентрации в общей гемоциркуляции, которая зависит от симпатоадреналовой системы, «дозирующей» объем его поступления в общий кровоток, и активности ЭТ-потребляющих, связывающих и выделяющих органов и систем [66]. В случае гиперфункции первой (хронический стресс) и недостаточности последних, СЭЕ из физиологического процесса трансформируется в патогенный – «эндотоксиновую агрессию», которую эндотоксиновая теория квалифицирует «как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных»°

__________________________________________________________________

º «Эндотоксиновая агрессия как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных» [64 ].

 

 

Глава 4. Роль кишечного эндотоксина в патогенезе заболеваний

 

Впервые предположение об участии кишечного ЛПС в патогенезе самых различных заболеваний было высказано нами в середине 80-х, а уже год спустя были получены первые данные, которые свидетельствовали об участии кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции в механизмах развития ЭА и индуцированного ей воспаления [62]. Тем не менее, определение самому термину было дано лишь 15 лет спустя, которому предшествовали многочисленные исследования, в первую очередь отечественных, ученых [2-9,14,17,22,23,25,26, 28, 32,33,35-39,43,46,51-55,68,71].

«Эндотоксиновая агрессия это патологический процесс, обусловленный избытком ЛПС в системном кровотоке и относительной или абсолютной недостаточностью АЭИ, который имеет клиническую и лабораторную манифестацию и трансформируется в то или иную нозологическую форму заболевания в силу генетической и/или приобретенной предрасположенности» [64].

 

4.1. Причины развития эндотоксиновой агрессии

В этом разделе мы не рассматриваем причины развития ЭА при инфекционных заболеваниях, обусловленных грамотрицательными бактериями (или кокками), которые сопровождаются бактериемией, поскольку они очевидны и хорошо изучены, что нельзя сказать о ЭА кишечного происхождения. Возможные причины развития ЭА были предсказаны 20 лет назад [62]. Именно этот промежуток времени потребовался для создания необходимой методической базы и проведения при ее помощи широких клинических исследований.

Проведенные сотрудниками, аспирантами и докторантами Института общей и клинической патологии КДО РАЕН исследования показали, что основными причинами развития ЭА являются:

- стресс, который обусловливает дополнительный сброс портальной крови по шунтам (минуя печень) в общую гемоциркуляцию;

- недостаточность печеночного барьера, которая может быть прямым следствием нарушения ее метаболической, фагоцитарной и выделительной функции;

- нарушение кишечного барьера, наиболее частой причиной, которого являются дисбиотические процессы, а также: инфекция (в т.ч. вирусная) и «раздражающие» факторы, усиливающие моторику;

- иммунодефицитные состояния (которые, в свою очередь, могут быть и прямым следствием ЭА), поскольку вектор биологического действия ЛПС (полезный или патогенный) определяется не только концентрацией его в кровотоке, но и активностью АЭИ;

- недостаточность ЭТ-выделяющих органов и систем (в первую очередь почек и печени).

 

4.2. Манифестация эндотоксиновой агрессии

Наиболее частыми клиническими манифестами ЭА являются субфебрилитет и лихорадка (ЛПС – эксклюзивной носитель пирогенности), атеросклероз и аллергозы, гестозы и ранние реакции адаптации новорожденных [64]. Среди лабораторных манифестов ЭА наиболее частым является лейкоцитоз, поскольку ЭТ активирует миелоцитарный росток, который при истощении костного мозга сменяется лейкопенией [66]. Патогномоничным лабораторным признаком ЭА является наличие избытка ЛПС в общем кровотоке (>1,0 EU/ml), который в зависимости от состояния АЭИ обусловливает ее течение (острое или хроническое). Для острой ЭА характерны высокие показатели гуморального звена АЭИ при отсутствии резервов связывания ЭТ лейкоцитами, тогда как хроническая сопровождается угнетением гуморального при относительно сохранном(хотя и угнетенном) гранулоцитарном [33].

Особую роль в понимании места ЭА в общей патологии занимают синдромы, в патогенезе которых ей принадлежит ведущая (если не инициирующая) роль. Это касается в первую очередь общего адаптационного синдрома, который предшествует развитию (и нередко сопровождает) практически все заболевания. Участие кишечного ЛПС в патогенезе этого синдрома достаточно убедительно показано в исследованиях О.Н.Опариной с соавт. на клинической модели физического стресса [6,35]. Кишечный ЛПС и, обусловленная им ЭА, играет ключевую роль в патогенезе ДВС-синдрома [62], что нашло свое подтверждение при динамическом изучении показателей системы гемостаза, концентрации ЭТ в общем кровотоке и активности АЭИ у детей с «неинфекционной» урологической патологией[33]. Основополагающим в механизме участия кишечного ЛПС в патогенезе синдромов является способность ЭА обусловливать аутоагрессивность ПЯЛ и вызывать извращенную реакцию со стороны адаптивного иммунитета, направленную против собственных антигенов, которая может завершаться SIR-синдромом и полиорганной недостаточностью [24,66].

4.3.         Заключение по главе

ЭА является важным облигатным звеном патогенеза заболеваний и синдромов, обусловливает необходимость разработки «антиэндотоксинового направления» лечения и профилактики заболеваний, что интуитивно предвидел и наш Великий соотечественник И.И.Мечников [31].

 

Глава 5. Эндотоксиновая агрессия в патологии беременных и новорожденных детей

 

В 1987 году впервые был высказан тезис о возможной роли кишечного ЛПС в патогенезе гестозов и эклампсии [61]. Последующие исследования подтвердили правомочность этого предположения [8,46,63], а диссертационная работа нашего совместного (с профессором В.А.Таболиным) аспиранта С.И.Лазаревой [22] обнаружила участие ЭА и в патогенезе антифосфолипидного синдрома (АФС) у матерей и их новорожденных детей.

В научной литературе имеется давно устоявшееся мнение о том, что плацента надежно защищает плод от проникновения в его гемоциркуляцию бактерий и продуктов их метаболизма и/или распада. Между тем, докторантом Н.И.Ахминой [8] и аспирантом Ю.Ф.Бельчик [9] нашего Института были получены факты, свидетельствующие об обратном. Изучение мазков крови доношенных новорожденных детей при помощи аффинно-очищенных АТ к ГЛП, меченных пероксидазой (ЛПС-тест-ИФА), обнаружило присутствие в общей гемоциркуляции детей ЛПС-позитивных ПЯЛ уже в первые 15-20 минут жизни, т.е. в то время, когда кишечник еще стерилен. Это может свидетельствовать лишь о том, что плацентарный барьер для ЭТ проходим и циркулирующий в общем кровотоке ЛПС матери участвует в физиологии плода. К сожалению, эти исследования не были продолжены и мы включили в план НИР Института эти исследования на период 2007 - 2011 г.г. Мы полагаем, что они «прольют свет» на доселе неизвестные стороны физиологии внутриутробного периода жизни и, возможно, прояснят предполагаемую нами роль ЭТ в патогенезе невынашиваемой беременности и патологии плода.

С собственным кишечным ЛПС новорожденный впервые встречается (на уровне целого организма) уже в первые часы постнатального периода жизни, что, по-видимому, происходит по мере заселения его кишечника грамотрицательной микрофлорой. Развитие ранних реакций адаптации у новорожденного сопровождается 5-10-ти кратным повышением (по сравнению с физиологической нормой взрослого человека) концентрации ЛПС в плазме крови и прогрессирующим снижением активности гуморального звена АЭИ на протяжении первых трех суток жизни [56], что может свидетельствовать о наличии у ребенка ЭА. При благоприятном течении уровень плазменного ЭТ достаточно быстро приближается к нормативным показателям (к третьим суткам), а показатели АЭИ возрастают и вскоре превышают изначальные в 2-3 раза [56]. В противном случае у доношенных новорожденных детей развиваются гнойно-воспалительные заболевания (чаще всего пневмонии) или сепсис [9,52]. Весьма интересным представляется и сам факт способности

организма новорожденного к весьма интенсивному антителогенезу, вопреки общепринятому мнению о незрелости иммунной системы в этом возрасте. Вполне возможно, что это распространяется исключительно на ЛПС, поскольку его роль в физиологии плода представляется нам весьма и весьма вероятной.

В последнее время большое внимание уделяется АФС у матерей и их новорожденных детей, который включает в себя рецидивирующие тромбозы, постоянное невынашивание плода, тромбоцитопению и наличие в общем кровотоке циркулирующих антифосфолипидных антител [22]. Мишенью для этих антител могут являться белки, регулирующие коагуляционный каскад: протеин-С, протеин–S тромбомодулин, экспрессирующийся на мембране эндотелиальных клеток. Клинические проявления АФС чрезвычайно разнообразны, от локальных артериовенозных тромбозов до катастрофических, с развитием ДВС-синдрома, респираторного дистресс-синдрома, острой почечной и надпочечниковой недостаточности, тромбозом крупных соcудов, нередко приводящих к летальному исходу. Принято считать, что эти антитела уменьшают уровни плацентарного белка антикоагулянта, что приводит к тромбозу сосудов плаценты и, как следствие, прерыванию беременности, привычному невынашиванию плода, неразвивающейся беременности или задержке внутриутробного развития плода и его гибели. Причины возникновения АФС до недавнего времени оставались неизвестными. Однако исследования последних лет показали, что непосредственным инициирующим фактором развития этого синдрома может быть ЭА [22,23,53,54].

Таким образом, ЭА кишечного происхождения является универсальным фактором патогенеза самой разнообразной патологии беременных и новорожденных, что свидетельствует о целесообразности и необходимости исследований, направленных на создание нового («антиэндотоксинового») направления в профилактической медицине, лечении воспалительной патологии и женского бесплодия, которое, как нам представляется, может сыграть решающую роль в снижении детской и материнской смертности.

 

Глава 6. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе хронических

воспалительных гинекологических заболеваний и бесплодия

 

В предыдущих разделах монографии мы привели краткую информацию о структуре и биологических свойствах ЛПС, роли кишечного ЭТ в процессах адаптации и патогенезе заболеваний и синдромов, которая позволяют квалифицировать ЭА как универсальный общепатологический фактор. В настоящей главе мы поставили перед собой цель определить эффективность традиционной (общепринятой) терапии ХВГЗ и каким образом она влияет на показатели концентрации ЛПС в общем кровотоке и активности АЭИ.

 

6.1. Клиническая характеристика больных

 

Под нашим наблюдением находилось 80 женщин в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст 25,5±1,3 лет) больных различными ХВГЗ (табл. 1).

 

Таблица 1. Структура заболеваемости у изучаемого контингента женщин

Нозологические формы заболевания

количество больных

абс. число

%

хронические аднекситы-сальпингиты

55

68,8

хронический эндометрит

15

18,8

хронический эндоцервицит

10

12,5

Всего

80

100

 

Преобладающей нозологической формой ХВГЗ явились воспалительные заболевания придатков матки у 55 (68,8%) пациенток из них с поражением левого яичника - у 17(21,3%), правого - у 13 (16,3%), обоих яичников - у 14 (17,5%) и хроническим сальпингоофоритом у 11 (13,8%) женщин.

Среди 80-ти пациенток у 15 (18,8%) выявлено хроническое воспаление матки и у 10 (13,8%) - хроническое воспаление цервикального канала.

Отбор пациенток с воспалением внутренних половых органов для амбулаторного лечения представляет собой значительные трудности, связанные, прежде всего, с оценкой стадии (тяжести) хронического процесса. Поэтому критериями исключения, в первую очередь, явилось наличие у пациенток воспалительных заболеваний требующих госпитализации (гнойных и развивающихся на фоне ношения ВМК, после родов, абортов, а также после любых внутриматочных вмешательств; послеоперационных инфекционных осложнений, а также патологии, нуждающейся в проведении дифференциального диагноза с острыми хирургическими заболеваниями). Критериями исключения явились, также наличие тяжелой экстрагенитальной патологии.

Все больные обратились в клинику с жалобами на боли внизу живота, плохое самочувствие, дизурические расстройства и наличие патологических выделений из половых путей (табл. 2).

 

Таблица 2. Характеристика основных симптомов у больных ХВГЗ

Симптом заболевания

Кол-во больных

абс. число

%

болевой синдром

76

96

болезненность при движении за шейку матки

67

84

болезненность или чувствительность придатков

матки при исследовании

63

79

"пастозность" или наличие пальпируемого образования придатков матки небольших размеров

с нечеткими контурами

52

65

патологические выделения из влагалища:

умеренные

гнойные

серого цвета

без запаха

60

36

46

32

58

76

45,2

58

40,2

73

зуд и чувство жжения в области вульвы

25

31,3

боль при половом акте

18

23

дизурические расстройства

18

23

субфебрильная температура

9

11,3

нарушение менструального цикла

6

7,5

 

Основным клиническим симптомом у подавляющего большинства - 76 (96%) пациенток был болевой. При влагалищном исследовании наиболее часто определялись следующие симптомы: болезненность при движении за шейку матки, болезненность или чувствительность придатков матки, "пастозность" или наличие пальпируемого образования придатков матки и различного характера патологические выделения из влагалища. У 9 больных на момент обращения в клинику Института имелась субфебрильная температура - 37,4±0,5°С, у остальных пациенток при наличии клинических и достоверных лабораторных признаков воспалительного процесса в малом тазу повышение температуры тела не отмечалось.

Все пациентки обследуемой группы имели регулярные половые контакты. Большое количество (в среднем 4) половых партнеров имели 16 (20%) женщин. Большое количество половых партнеров и незащищенные половые контакты явились одной из основных предпосылок развития ХВГЗ. Продол-жительность заболеваний у наших пациенток составляла от 1 до 11 лет.

Антибактериальную терапию в анамнезе получало большинство пациенток - 71 (89%) женщина.

В результате комплексного обследования больных с ХВГЗ были выявлены различные «гинекологические» и соматические заболевания (табл.3). Среди сопутствующих «гинекологических» заболеваний у 33 (41,3%) пациенток был выявлен спаечный процесс в малом тазу, у 42 (52,5%) женщин имелся хронический эндоцервицит, бактериальный вагиноз, эндометрит, параметрит, кольпит. Наличие соматических заболеваний отмечено в 33 (41,3%) больных, среди которых преобладали воспалительные заболевания мочеполовой системы и дисбактериоз кишечника. У 40 (50%) женщин в наружных половых органах при помощи ПЦР-диагностики было выявлено наличие атипичной микрофлоры: уреаплазмы, гарднереллы, микоплазмы, уреомикоплазмы, хламидии и вируса простого герпеса. Чаще выявлялась смешанная инфекция: у 33 (41,3%) больных (уреаплазмоз с гарднереллезом, хламидиозом, микоплазмозом, простым герпесом). У 7 (8,7%) женщин диагностировано наличие хронической интоксикации, у 3 иммунодефицита и у одной - туберкулеза.

 

Таблица 3. Сопутствующие заболевания у больных с ХВГЗ

Нозологические формы заболевания

Количество больных

абс. число

%

Сопутствующие "гинекологические" заболевания

спаечный процесс в малом тазу

хронический кольпит

Нарушение менструального цикла

Вторичное бесплодие

эктопия шейки матки

хронический эндометрит

нарушение менструального цикла

хронический параметрит

хронический кольпит

эндометриоз тела матки

псевдоэрозия шейки матки

варикоз сосудов матки

первичное бесплодие

миома матки

33

18

15

12

6

6

6

3

3

3

3

3

3

3

41,3

22,5

18,8

15

7,5

7,5

7,5

3,7

3,7

3,7

3,7

3,7

3,7

3,7

Соматические заболевания

хронический пиелонефрит

дисбактериоз

хронический цистит

хронический холецистит

хронический колит

12

9

6

6

6

15

11,3

7,5

7,5

7,5

Вирусные, паразитарные и специфические заболевания и иммунодефицитные состояния

хронический уреаплазмоз

хронический гарднереллез

генитальный герпес, рецидивирующее течение

хронический уреомикоплазмоз

хронический микоплазмоз

хронический хламидиоз

хроническая интоксикация без первичного источника

иммунодефицитное состояние по «СОИС-ИФА»

хроническая интоксикация туберкулезного генеза

18

18

6

3

3

3

3

 

3

1

22,5

22,5

7,5

3,7

3,7

3,7

3,7

 

3,7

1,3

 

Среди 80 больных, только у 4 (5%) пациенток диагностировано одна нозологическая форма, а у остальных - от 1-го до 6-ти разнообразных сопутствующих заболеваний (табл. 4). У большинства - 57 (71,3%) женщин с ХВГЗ

 

Таблица 4. Количество сопутствующих заболеваний и больных ХВГЗ

Кол-во сопутствующих заболеваний

количество больных

абс. число

%

отсутствуют

1

2

3

4

5

6

4

13

25

19

9

7

3

5

16,3

31,3

23,8

11,3

8,8

3,7

Всего

80

100

 

имеется от 2-х до 4-х сопутствующих заболеваний, которые могут утяжелять течение основного заболевания.

 

6.2. Лабораторная характеристика изучаемого контингента

В настоящем разделе приведены результаты общепринятых (рутинных) методов общеклинического и биохимического анализа крови и мочи.

 

Результаты клинического анализа крови

Анализ результатов клинического анализа крови у больных ХВГЗ показал, что лейкоцитоз наблюдался у 18 (22,5%) больных и только у 6 (7,5%) из них наблюдался сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Средние показатели количества лейкоцитов в периферической крови до начала терапии составили 9,6 ± 1,8 х 109/л, числа палочкоядерных форм гранулоцитов - 6,8±2,3%.

У 7 (8,8%) пациенток с хронической интоксикацией установлена лейкопения. Среднее показатели количества лейкоцитов в периферической крови до начала терапии составило 3,4 ± 1,9 х 109/л, числа палочкоядерных лейкоцитов - 2,1 ± 1,1% и тромбоцитов - 175,4 ± 16,8 х 109/л, что указывает на наличие у больных нейтропении истощения. Только у этих пациентов были обнаружены изменения со стороны «красной крови», которые проявлялись в виде снижения средних показателей гемоглобина (112,4 ± 15,8 г/л) и эритроцитов (3,9 ± 1,2 х 1012/л), свидетельствующих о гипохромной анемии.

Скорость оседания эритроцитов была повышена у 68 (85%) пациенток, со средними показателями до начала терапии составили 18,3 ± 4,9 мм/ч.

 

Результаты биохимического анализа крови

При изучении у 80 больных с ХВГЗ клинико-биохимических показателей сыворотки крови изменения были обнаружены только у 7 пациенток с хронической интоксикацией, что проявлялось умеренной гипопротеинемией (средние показатели общего белка крови составили 56,7 ± 12,2 г/л) и гипоальбуминемией (средние показатели альбумина составили 44,2 ± 9,6%).

 

Результаты клинического анализа мочи

Анализ результатов клинического анализа мочи у больных ХВГЗ выявил воспалительный процесс в мочеполовой системе у 16 (22,5%) пациенток в виде наличия следов белка, лейкоцитов 50 ± 8,9 и эритроцитов 2±1,2 в поле зрения.

Микробный пейзаж влагалища

Оценку микробного пейзажа влагалища производили по степени чистоты с учетом количества лактобацилл, лейкоцитов, эпителиальных клеток, условно патогенной или патогенной флоры. У 6-ти пациенток чистота влагалищных мазков соответствовала II степени, у 74-х - III степени(табл.5).

Таблица 5. Микрофлора влагалища и цервикального канала до лечения

Микрофлора

количество больных

абс. Число

%

гарднереллы

кокко-бациллярная

кокковая

палочковая

18

30

6

10

22,5

37,5

7,5

12,5

 

Видовой состав микробиоценоза влагалища и цервикального канала больных женщин характеризовался преобладанием доли кокко-бациллярной флоры и гарднерелл, что соответствует данным в литературе [11].

 

6.3.Показатели концентрации эндотоксина в общем кровотоке и активности антиэндотоксинового иммунитета

 

В результате проведенного (при помощи Микро-ЛАЛ-теста) было обнаружено, что концентрация ЭТ в системном кровотоке у всех больных ХВГЗ до начала лечения значительно превышает верхнюю границу (до 1,0 EU/мл) нормативных показателей физиологической нормы (табл.6). У 7 (8,75%) женщин концентрация составила

 

Таблица 6. Показатели концентрации эндотоксина и частота его

обнаружения у больных ХВГЗ до лечения

 

Концентрация эндотоксина в общем кровотоке, EU/мл

Показатели

1,25-2,0

2,25-2,8

3,0-3,7

4,0-4,5

5,0-5,6

6,0-8,2

Всего

Кол-во

7

14

23

10

13

13

80

Процент

8,75

17,5

28,75

12,5

16,25

16,25

100

Показатели физиологической нормы: от 0 до 1,0 EU/мл

 

от 1,25 до 2,0 EU/мл, у 37 (58,75%) – от 2,25 до 4,5 EU/мл и у 36 (45%) – от 5,0 до 8,2 EUмл. Средние показатели концентрации ЛПС у больных с ХВГЗ в 19-22 раза превышают таковые физиологической нормы (табл.7).

 

Таблица 7. Средние показатели концентрации ЛПС у больных ХВГЗ

 

Нозологическая форма хронического заболевания

Аднексит и

Сальпингоофорит

Эндометрит

Кольпит

Средние показатели концентрации эндотоксина, EU/мл

 

4,04 ± 0,24

 

4,18 ± 0,36

 

3,69 ± 0,46

Различия показателей с нормой, t-критерий

15,27

p < 0,001

19,91

р < 0,001

16,68

р < 0,001

Нормативные показатели концентрации эндотоксина: 0,19±0,03 EU/мл

 

Весьма любопытным представляется отметить тот факт, что у больных ХВГЗ с бесплодием концентрация ЭТ в общем кровотоке имела тенденцию к увеличению. Это касается в первую очередь первичного бесплодия (табл.8).

 

Таблица 8. Концентрация ЛПС в общем кровотоке женщин с бесплодием

 

Больные ХВГЗ в сочетании с женским бесплодием

Первичное, n=3

Вторичное, n=13

Все, n=16

Концентрация

эндотоксина, EU/мл

6,60 ± 0,81

4,30 ± 0,45

4,73 ± 0,45

Различия показателей с нормой, t-критерий

t= 6,70

p < 0,001

t=18,00

р < 0,001

t=18,06

р < 0,001

Нормативные показатели концентрации эндотоксина: 0,19±0,03 EU/мл

 

Результаты исследования интегральных показателей гуморального звена АЭИ у больных ХВГЗ представлены в таблице № 9. Они свидетельствуют об отсутствии реакции иммунной системы на избыток ЛПС, что может быть следствием либо истощения иммунитета, либо развития эндотоксиновой толерантности.

 

Таблица 9. Титры антиэндотоксиновых антител у больных ХВГЗ

Исследуемые группы

титры антиэндотоксиновых антител, у.е.О.П.

к Re-ГЛП

к ЛПС E. coli 014

Больные ХВГЗ, n=80

138,2±12,2*

353,3±17,6

условно здоровые волонтеры, n=30

198,87±0,60

399,33±0,70

Примечание: * значимые различия показателей между исследуемыми группами (р<0,05).

 

В таблице № 10 приведены результаты исследования гранулоцитарного звена АЭИ, которые свидетельствуют об угнетении и этого звена иммунитета.

 

 

Таблица 10. Показатели гранулоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета у больных ХВГЗ

Исследуемые группы

содержание ЛПС-позитивных гранулоцитов, %

Резервы связывания ЭТ гранулоцитами,%

in vivo

in vivo+in vitro

больные с ХВЗОМТ, n=80

1,9±0,5*

2,9±0,4*

0,9±0,4*

условно здоровые волонтеры, n=30

3,5±0,4

8,6±0,5

5,1±0,3

Примечание: * значимые различия показателей между исследуемыми группами (р<0,05).

 

Таким образом, у больных ХВГЗ и бесплодием имеет место эндотоксиновая агрессия, которая, как правило, носит хронический характер и может быть непосредственной причиной развития изучаемой патологии. В связи с этим представилось крайне интересным определить каким образом общепринятая терапия может влиять на показатели концентрации ЭТ в общем кровотоке и активности АЭИ.

 

6.4. Результаты общепринятого лечения

 

Часть изучаемого нами контингента (22 женщины) получили общепринятую схему лечения, включающую в себя антибиотики (доксициклин, абактал или гентамицин), метранидозол, противогрибковые (нистатин или леворин) и десенсибилизирующие (тавегил или супрастин) препараты, витамины(комплевит или витамакс). На заключительном этапе терапии пациентки получали витамин Е, аскорбиновую, фолиевую и глютаминовую кислоту. Клиническая эффективность этого лечения невысока и представлена в таблице № 11.

Таблица № 11.Клинические результаты общепринятого лечения ХВГЗ

Кол-во

больных

в т.ч. с

диагнозом

беслодие

Р Е З У Л Ь Т А Т Ы Л Е Ч Е Н И Я

беременность

Выздоровление

Ремиссия

Рецидив

22

4

0

0

17

5

 

В этой связи было крайне интересно узнать повлияло ли проведенное лечение на показатели концентрации ЭТ в общем кровотоке и активности АЭИ? Результаты этого исследования представлены в таблице № 12.Они свидетельствуют о том, что общепринятое лечение ХВГЗ не сопровождается

 

Таблица № 12. Динамика изменения показателей концентрации эндотоксина и титров антиэндотоксиновых антител в сыворотке крови больных ХВГЗ

 

Изучаемые показатели

Эндотоксин в плазме,

EU/мл, ЛАЛ

Ат к Re-гликолипиду(у.е.ОП)

Резервы связывания ЭТ

гранулоцитами, %

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

до

лечения

после лечения

Больные ХВГЗ, n=22

 

3,29±0,24

**

 

2,64±0,15 **

150,23±1,85

* **

161,36±1,19

* **

0,27±0,03

* **

1,04±0,02

* **

Условно здоровые, n=30

 

0,19±0,03

198,87±0,60

5,1±03

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся до и после лечения (p<0,001);

** - показатели, достоверно отличающиеся от нормативных (p<0,001).

 

 

изменением концентрации ЛПС в общей гемоциркуляции. Интегральные показателей активности гуморального и гранулоцитарного звена АЭИ достоверно увеличиваются, но остаются значительно ниже нормативных.

 

6.5. Заключение по главе

 

Хронические воспалительные гинекологические заболевания и бесплодие протекают на фоне эндотоксиновой агрессии (имеющей преимущественно хроническое течение), которая может быть и непосредственной причиной развития изучаемой патологии. Общепринятая терапия ХВГЗ и бесплодия не устраняет ЭА, что, по-видимому, и является основной причиной невысокой эффективности традиционной схемы лечения. Последнее указывает путь улучшения качества лечебного процесса ХВГЗ и бесплодия, мотивирует разработку «антиэндотоксинового» направления терапии, чему и посвящена следующая глава монографии.

 

Глава 7. Антиэндотоксиновое направление лечения хронических

гинекологических воспалительных заболеваний и женского бесплодия

 

Для разработки этого направления лечения и профилактики заболеваний нужно иметь четкое представление о механизмах поступления кишечного ЛПС в портальный и общий кровоток, роли различных систем в процессах реализации биологических свойствах ЭТ и регуляции объема поступления кишечного ЛПС в гемоциркуляцию, а также механизмах потребления, связывания и выведения ЭТ из системного кровотока, причинах развития ЭА. Ответы на эти вопросы мы попытались дать в предыдущих главах, поэтому нет необходимости повторять их все, за исключением причин развития ЭА, поскольку «антиэндотоксиновая составляющая» должна быть направлена, в первую очередь, на их устранение. В силу этого обстоятельства сначала мы обозначим основные направления воздействия этой составляющей, а затем приведем результаты первого опыта ее применения в лечении ХВГЗ и бесплодия.

7.1. «Укрепление» кишечного барьера

Каким образом можно уменьшить объем поступления кишечного ЛПС в кровоток? Этого можно достичь двумя путями. Снизить концентрацию ЭТ в кишечнике и проницаемость его слизистой. Первое может быть достигнуто «очищением» кишечника (клизмы, слабительные средства, др.) и энтеросорбцией. Второе - использованием обволакивающих слизистую отваров и лекарственных препаратов с высокой адгезивной активностью.

 

Энтеросорбция как средство устранения эндотоксиновой агрессии

 

Энтеросорбенты достаточно давно (с незапамятных времен) и широко используется в терапии самых разнообразных заболеваний как средство

 

 

 

уменьшающее выраженность синдрома «эндогенной интоксикации» (лихорадки или субфибрилитета, воспалительной реакции и др.). Однако, никто, как нам известно, не пытался связать этот феномен со способностью энтеросорбента уменьшать поступление кишечного ЛПС в общий кровоток. Первая попытка была произведена в нашем Институте аспирантом (совместным с РГМУ) С.И.Лазаревой [22]. Использование отечественного энтеросорбента обнаружило высокую эффективность этого препарата для купирования ЭА у новорожденных детей (рис.2). Аналогичной, но менее выраженной способностью этот препарат обладает и в иных возрастных группах [5].


Рис.2. Динамика изменения концентрации ЛПС(EU/мл) в общем кровотоке новорожденных, принимающих энтеросгель в первые семь дней жизни

 

 

Эубиотики как средство купирования эндотоксиновой агрессии

 

Хорошо известный факт высокой адгезивной активности бифидумбактерий позволил нам предположить, что эти бактерии могут выступить в качестве успешного конкурента с грамотрицательными бактериями (донаторами ЛПС) за место на слизистой. В качестве одной из перспективной формы бифидум-содержащего эубиотика был выбран «Бифидум № 791 БАГ- жидкий концентрат-1.000 доз» (производства НПО «Вектор» г.Новосибирск). Способность этого препарата снижать концентрацию кишечного ЭТ было испытано на волонтерах-сотрудниках (возрастом от 22 до 57 лет) нашего Института, которые имели от одного до трех хронических заболеваний в стадии стойкой ремиссии (более года). Жидкий концентрат «Бифидум № 791 БАГ» использовался один раз в день по одному флакону перед обедом на протяжении 21-го дня (Рис.3). Результаты исследования обнаружили способность препарата в 1,5 раза

 

Рис.3. Влияние эубиотика «Бифидум № 791 БАГ» на концентрацию

кишечного эндотоксина в общем кровотоке

снижать концентрацию кишечного ЛПС в общей гемодинамике при отсутствии реакции со стороны АЭИ. Это свидетельствует, на наш взгляд, о том, что положительный эффект достигается преимущественно за счет местного действия. По-видимому, он реализуется за счет хорошо известной способности бифидумбактерий выстилать слизистую и «укреплять» кишечный барьер.

 

 

Заключение по разделу

 

Таким образом, «укрепление» кишечного барьера является важным звеном уменьшения выраженности ЭА и/или ее предупреждения, что свидетельствует о целесообразности использования препаратов способных сорбировать кишечный эндотоксин и уменьшать проницаемость слизистой в качестве важной компоненты лечебно-профилактических мероприятий.

 

 

7.2. Интенсификация метаболической и выделительной

функции печени

 

Печень является одним из наиболее важных ЛПС-потребляющих и выделяющих органов, которая во многом определяет содержание кишечного ЭТ в общем кровотоке. Этот орган обладает высокой резистентностью к повреждающему действию ЭА, что, по-видимому, является прямым следствием ее предназначения – осуществлять (и, возможно, регулировать) под влиянием ЛПС синтез столь необходимых для гомеостаза цитокинов. Неутилизированный печенью кишечный ЛПС эвакуируются из органа с желчью. При наличии известной способности желчи тормозить процессы поступления кишечного ЭТ в портальный кровоток, представляется возможным предположить наличие некоего механизма (работающего по принципу обратной связи) регуляции поступления его в орган с портальной кровью, который определяется потребностью печени в ЛПС. Независимо от этого необходимо констатировать важную роль желчеобразования и выделения в механизмах элиминации ЭТ из кровотока. В силу этого обстоятельства представляется целесообразным использование для купирования ЭА желчегонных средств и аминокислотных коктейлей (гепатопротекторов) улучшающих паренхиматозную функцию печени.

 

 

7.3. Активация функции иных эндотоксин-выводящих и

потребляющих органов

 

Наиболее важным ЭТ-выделяющим органом являются почки [32]. Сбой в работе этого органа сам по себе может быть причиной развития ЭА [33]. В связи с этим мочегонные средства могут быть весьма эффективны для устранения уже имеющегося избытка ЛПС в общем кровотоке. В ряде случаев может быть показан и форсированный диурез (при отсутствии противопоказаний). Следует напомнить, что мочевыводящая система выводит ЭТ из организма не только посредством клубочковой фильтрации, но и через свои слизистые в связанном с ПЯЛ состоянии.

Весьма перспективным и совершенно не изученным путем выведения ЛПС из организма является кожа. В этой связи совершенно неудивительным представляется широкое использование традиционной (аюрведической) медициной процедур, которые вызывают повышенное потоотделение. Этот путь может оказаться весьма перспективным в купировании уже развившейся эндотоксиновой агрессии. Предстоит проверить каким образом русская баня, сауна и физкультура влияет на содержание кишечного ЛПС в общей гемодинамике.

Очень важным ЭТ-потребляющим органом является мышечная система, об этом свидетельствуют исследования проведенные совместно с докторантом нашего Института О.Н.Опариной [6,35]. Из результатов этих исследований следует, что очень интенсивная физическая нагрузка (PWC170) обусловливает и более высокую потребность мышечной системы в кишечном ЛПС. Это означает, что физические упражнения (физкультура) могут быть одним способов устранения избытка кишечного ЭТ из общего кровотока. Учитывая универсальную роль ЭА в общей патологии становится очевидной роль гипоиадинамии в механизмах развития самых различных воспалительных заболеваний (от простудных до атеросклеротической природы).

7.4. Иммунокоррегирующая терапия

 

Возможность использования иммунокоррегирующей компоненты в «антиэндотоксиновой составляющей» лечения безусловно целесообразно, поскольку иммунодефицит может быть не только следствием, но и одной из причин развития дисбактериоза кишечника и ЭА. С другой стороны, иммунокоррегирующая терапия является одним из наиболее тонких и интересных аспектов проблемы, поскольку сам по себе ЛПС является одним из самых мощных (если не самым мощным) активатором иммунитета (как врожденного, так и адаптивного) и возможность использования иммуномодулирующих средств нужно рассматривать в контексте преодоления эндотоксиновой толерантности, которая всегда сопутствует хронической ЭА. Весьма любопытен тот факт, что именно акушерыгинекологи первыми использовали пирогенные препараты (пирогенал, зимосан, др.), основой которых является ЭТ, для лечения ХВГЗ. ЛПС-содержащие лекарственные препараты «переводят» хроническое воспаление в острую фазу, преодолевая, тем самым, эндотоксиновую толерантность. Этот факт до настоящего времени не нашел серьезного научного осмысления и требует дальнейших клинических исследований, которые должны вестись по-меньшей мере в двух направлениях с использованием ЭТ-содержащих лекарственных препаратов и иммуномодуляторов. Особое место в разработке данного направления должен занимать поиск лекарственных препаратов и процедур, которые способны повышать активность АЭИ. На этом пути уже достигнуты определенные успехи, в частности, показано, что облучение плазмы крови ультрафиолетом повышает интегральные показатели активности АЭИ. Аналогичной активностью обладает и 5% раствор глюкозы, облученной рентгеновским излучением, применение которой при лечении септических состояний у новорожденных детей сопровождается выраженным клиническим эффектом [9,52].

 

7.5. Результаты лечения

 

Прежде чем приступить к изложению результатов лечения ХВГЗ и бесплодия при помощи комбинированной терапии, включающей в себя «антиэндотоксиновую составляющую», мы сочли необходимым охарактеризовать больных, которые составили данную группу исследования, и привести набор дополнительных лекарственных препаратов и процедур, который использовался нами.

 

Клинические и лабораторные особенности больных ХВГЗ

Данную группу исследования составило 58 женщин, которые по-мимо общепринятой терапии получили и «антиэдотоксиновую составляющую». Среди больных этой группы исследования у 5-ти женщин имела место гипохромная анемия в сочетании с лейкопенией (табл.13). Концентрация ЛПС у

 

Таблица 13. Концентрации эндотоксина в общем кровотоке у больных ХВГЗ

с гипохромной анемией и без нее

 

Средние показатели, M±m

Величина

t-критерия

без лейкопении, n=43

с лейкопенией, n= 5

Кол-во лейкоцитов

6.080 ± 160 **

3.440 ± 50 * **

5,76

Концентрация ЛПС, EU/мл

3,95 ± 0,28*

4,79 ± 0,97*

1,13

Средние нормативные показатели концентрации ЛПС 0,19 ± 0,03 EU/мл

Примечание *- показатели, достоверно отличающиеся от нормативных (p<0,001)

** - показатели, достоверно отличающиеся в группах (p<0,001)

 

 

женщин с гипохромной анемией и лейкопений достоверно не отличается от таковой у пациентов с нормальными показателями лейкоцитов, но почти в 20 раз превышает средние показатели физиологической нормы и свидетельствует об истощении ростков костного мозга и участии ЭА в этом процессе. Истощению резервных возможностей костномозгового кроветворения предшествует его активация, которая сопровождается еще более высокой концентрацией ЭТ (табл.14.). – У больных с лейкоцитозом средние показатели концентрации ЛПС в 1,5 раза выше, чем таковые у женщин с нормальным количеством лейкоцитов, что свидетельствует

 

Таблица 14. Концентрации эндотоксина в общем кровотоке у больных ХВГЗ

с лейкоцитозом и без него

 

Средние показатели, M±m

Величина

t-критерия

без лейкоцитоза, n=43

с лейкоцитозом, n=10

Кол-во лейкоцитов

6.080 ± 160 **

9.460 ± 80 * **

10,900

Концентрация ЛПС, EU/мл

3,95 ± 0,28 * **

6,04 ± 0,39 * **

4,055

Средние нормативные показатели концентрации ЛПС 0,19 ± 0,03 EU/мл

Примечание *- показатели, достоверно отличающиеся от нормативных (p<0,001),

** - показатели, достоверно отличающиеся в группах (p<0,001)

 

об участии кишечного ЭТ в процессах регуляции функции костного мозга и важной роли ЭА в патогенезе гипохромной анемии и лейкопении.

Несмотря на значительное повышение концентрации ЛПС в общем кровотоке больных с ХВГЗ только у трех из них температура была повышена, причем незначительно. Это свидетельствует о наличии у пациенток эндотоксиновой толерантности (утрате способности организма повышать температуру тела в ответ на избыток ЭТ в гемоциркуляции) и хроническом течении ЭА. В этой связи нам представилось интересным проследить возможную взаимосвязь между концентрацией ЛПС в общем кровотоке и температурой тела (табл.15). Результаты проведенного анализа свидетельствуют о наличии

 

Таблица 15. Прямая взаимосвязь между концентрацией эндотоксина в общем

кровотоке и температурой тела у женщин с ХВГЗ

 

Средние показатели, M±m

Величина

t-критерия

Нормальная

температура тела, n=55

Субфебрильная

температура тела, n=3

Температура тела

36,49 ± 0,02 **

37,3 ± 0,21 * **

7,61

Концентрация ЛПС, EU/мл

4,11 ± 0,23 * **

7,32 ± 0,57 * **

3,48

Средние нормативные показатели концентрации ЛПС 0,19 ± 0,03 EU/мл

Примечание *- показатели, достоверно отличающиеся от нормативных (p<0,001),

** - показатели, достоверно отличающиеся в группах (p<0,001)

 

 

прямой зависимости между изучаемыми показателями, об участии ЭТ в процессах терморегуляции и хронической ЭА в патогенезе субфебрилитета. Более того, столь высокое содержание ЛПС в общем кровотоке вызывает лишь незначительную пирогенную реакцию (а не лихорадку), что свидетельствует о наличии у всех пациенток эндотоксиновой толерантности, прямым следствием которой может быть частичная утрата ЭТ активирующей иммунитет способности и, как следствие, развитие вторичного иммунодефицита и хронизации воспалительного процесса. Вместе с тем, хроническая ЭА способна обусловливать гиперергическую и аутоагрессивную реакцию иммунитета, которая может быть причиной невынашивания плода и бесплодия. В связи с этим нам представилось интересным выделить в отдельную подгруппу женщин с бесплодием и сопоставить изучаемые нами показатели с общегрупповыми. Среди больных ХВГЗ этой группы диагноз «бесплодие» присутствовал у 11 женщин. Три пациентки страдало первичным бесплодием и восемь – вторичным. У 5-ти женщин имелся лейкоцитоз, у 1-ой лейкопения и у 5-ти количество лейкоцитов соответствовало нормативным показателям. Различие средних показателей количества лейкоцитов (табл.16) в сравнивае-мых группах недостоверны. Тогда как, средние показатели концентрации ЛПС у пациенток с бесплодием значительно выше, чем общегрупповые.

 

Таблица 16. Показатели количества лейкоцитов и концентрации ЭТ у больных ХВГЗ и в сочетании с бесплодием

 

Средние показатели, M±m

Величина

t-критерия

ХВГЗ, n=47

Бесплодие, n=11

Кол-во лейкоцитов

6.262 ± 255

7.473 ± 618

2,02

Концентрация ЛПС, EU/мл

4,01 ± 0,25 * **

5,56 ± 0,45 * **

2,81

Средние нормативные показатели концентрации ЛПС 0,19 ± 0,03 EU/мл

Примечание *- показатели, достоверно отличающиеся от нормативных (p<0,001),

** - показатели, достоверно отличающиеся в группах (p<0,05)

 

Таким образом, у всех женщин данной группы исследования до начала лечения имела место ЭА, наиболее выраженная у больных ХВГЗ в сочетании с бесплодием. ЭА носила хронический характер, у 55 больных имелась эндотоксиновая толерантность, у 3-х больных (с субфебрилитетом) она преодолевалась более высоким содержанием ЛПС в общем кровотоке, - хроническое течение ЭА сменялась подострым.

 

Компоненты «антиэндотоксиновой составляющей» лечения

 

Все больные данной группы исследования кроме общепринятой схемы лечения получали ряд лекарственных препаратов и процедур, которые обладали уже известной или предполагаемой нами способностью снижать концентрацию ЭТ в общей гемодинамике и направленных на:

7.5.2.1. Уменьшение количества ЭТ в кишечнике: очистительные клизмы или слабительные, пища богатая клетчаткой, энтеросорбенты (энтеросгель).

7.5.2.2. Снижение проницаемости кишечного барьера и нормализация состава кишечной микрофлоры: кисели и бифидум-содержащие эубиотики («Жидкий концентрат бифидумбакетрий-1000 доз», производства НПО «Вектор», г.Новосибирск), диета (содержащая пищевые продукты, которые угнетают рост микрофлоры, обусловившей развитие ЭА).

7.5.2.3. Улучшение метаболической (аминокислотные коктейли, капельно и перорально) и выделительной (желчегонные, тюбаж) функции печени, диета (пищевые продукты богатые метионином, морепродукты).

7.5.2.4. Общую иммунореабилитацию: внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК), витаминно-микроэлементные комплексы, лечебная физкультура, водные процедуры и другие успокаивающие средства (валериана, др.) [1].

7.5.2.5. Местную иммунореабилитацию: инфракрасная магнитолазерная терапия, ионофорез, лидаза (при показаниях) др. [1].

Продолжительность курса лечения в условиях дневного стационара (от 14 до 28 дней) определялся двумя параметрами: клиническим эффектом и интегральными показателями концентрации ЛПС в общем кровотоке и активности АЭИ (их нормализацией или значительной положительной динамикой).

 

Клиническая эффективность лечения и динамика изменения изучаемых лабораторных показателей

 

Первый опыт (2001-2004 г.г.) использования «антиэндотоксиновой составляющей» в комплексной терапии ХВГЗ и женского бесплодия показал ее более высокую по сравнению с общепринятой клиническую эффективность (табл.17). «Антиэндотоксиновая схема» лечения позволила добиться полного выздоровления у 36 (в 62%) женщин и стойкой ремиссии у 22 (в 38%) больных ХВГЗ. Рецидива заболевания ни было ни у одной из женщин на протяжении всего срока наблюдения (до 3-х лет). Наиболее интересным представляется факт наступления беременности у 8 (в 72,7%) женщин с диагнозом «бесплодие», среди которых с первичным бесплодием в 66%, со вторичным – в 75%.

 

Таблица 17. Клинические результаты лечения ХВГЗ в зависимости

от схемы лечения

Схема лечения, численность

группы / в том числе с диагнозом бесплодие

Р Е З У Л Ь Т А Т Ы Л Е Ч Е Н И Я

беременность

выздоровление

ремиссия

рецедив

Общепринятая, n=22 /4

0

0

17

5

Антиэндотоксиновая,n=58 /11

8

36

22

0

 

 

Не менее интересные результаты были получены при изучении динамики изменения концентрации ЭТ в общем кровотоке и интегральных показателей

активности АЭИ(табл.18). В результате «антиэндотоксиновой терапии» средние

 

Таблица 18. Динамика изменения средних показателей концентрации ЛПС в общем кровотоке и активности АЭИ у женин с ХВГЗ в результате лечения

Забор крови,

n=58

Концентрация

ЭТ, EU/мл

Титры АТ к

Re-гликолипиду, у.е.о.п.

Связывание ЭТ гранулоцитами,%

in vivo

Резервы

До лечения

4,31 ± 0,23 * **

125,5 ± 20,14 * **

1,58 ± 0,47* **

0,35 ± 0,04* **

После лечения

1,21 ± 0,06* **

197,7 ± 4,2*

3,5 ± 0,5 *

2,85 ± 0,06* **

Норма

0,19±0,03

198,82±1,96

3,5±0,4

5,1±0,3

Примечание: * показатели, достоверно отличающиеся до и после лечения (p<0,001);

** показатели, достоверно отличающиеся от нормативных (p<0,001).

 

показатели концентрации ЛПС в общем кровотоке снижаются в 3,5 раза, в 9 раз увеличиваются резервы связывания ЭТ гранулоцитами и нормализуются интегральные показатели гуморального звена АЭИ. Крайне интересен тот факт, что несмотря на значительное снижение антигенной стимуляции (резкого уменьшения концентрации ЛПС) титры антигликолипидных АТ не снижаются (как этого следовало бы ожидать), в увеличиваются более чем на 50%. Это свидетельствует о восстановлении способности иммунной системы реагировать на ЭТ активацией своей функции.

Клинический пример 1. Пациентка К-ко (21 год, не замужем) обратилась с жалобами на боли внизу живота больше справа, которые в последние 3-4 месяца стали усиливаться во время менструации. Анамнез: менархе с 12 лет, установились сразу, регулярные, через 32 дня по 5-6 дней. Беременностей не было, контрацепция в основном кондомами, иногда прерванный половой акт. Год назад находилась на стационарном лечении по поводу острого левостороннего аднексита, получила курс антибактериальной терапии. На протяжении 6 месяцев после стационарного лечения жалоб не предъявляла. Соматическая патология отсутствует. Наследственность со стороны матери и близких родственников не отягощена. Объективно: рост 160 см, вес 53 кг, ИМТ – 20,38. Телосложение и оволосение по женскому типу, молочные железы развиты правильно, отделяемого из сосков нет. При пальпации болезненность в области правого яичника. УЗИ малого таза: матка – 38,6 х 33,5 х 27,8 мм, М-эхо -6,78 мм, правый яичник -30 х 21 х 28 мм с участками повышенной эхогенности (признаки правостороннего аднексита), левый яичник – 25,4 х 23,6 х 25 мм. Общий анализ крови – без патологических изменений. ПЦР-исследование урогенитального отделяемого выявило наличие кандиды альбиканс. Серологические исследования: концентрация АТ к кандиде – 226 мкг/мл (норма: от 34 до 82,9). Специальные исследования: концентрация ЛПС – 4,1 EU/мл (норма от 0 до 1,0 EU/мл), АТ к ГЛП – 120 у.е.о.п. (норма: от 195 до 205), резервы связывания ЭТ гранулоцитами – 1%, что свидетельствует о наличии хронической ЭА. Клинический диагноз: хронический правосторонний аднексит и хронический кандидоз, развившиеся на фоне хронической ЭА. Проведен курс лечения (21 день): местная терапия: вагинальные свечи «Неопенотран» и магнитолазерное облучение; антибактериальная терапия – «Доксициклин»; противовоспалительная терапия – «Вобензим»; витаминотерапия – «Аэвит»; «антиэндотоксиновая терапия»: энтеросорбенты («Энтеросгель»), эубиотики («Бифидум № 791 БАГ», «Аципол»), гепатопротекторы и желчегонные («Гептрал», капельно), иммуномодуляторы (ВЛОК, «Полиоксидоний», «Кипферон»). Лабораторные результаты лечения - нормализация показателей общепринятых методов исследования, двукратное снижение АТ к кандиде (106,0 мкг/мл), значительное снижение концентрации ЛПС (1,6 EU/мл) и нормализация интегрального показателя гуморального звена АЭИ (АТ к ГЛП - 205 у.е.о.п.) при трехкратном увеличении резервов связывания ЭТ гранулоцитами (3%).

Клинические результаты лечения – выздоровление (отсутствие рецидива заболевания при сроках наблюдения – 2 года).

 

Наиболее интересной представляется динамика изменения концентрации ЛПС в общем кровотоке и активности интегральных показателей активности АЭИ у больных ХВГЗ в сочетании с бесплодием (табл.19). Результаты иссле-

 

Таблица 19. Динамика изменения средних показателей концентрации ЛПС и активности АЭИ у больных ХВГЗ в сочетании с бесплодием в результате «антиэндотоксиновой терапии»

Забор крови,

n=11

Концентрация

ЭТ, EU/мл

Титры АТ к

Re-гликолипиду, у.е.о.п.

Связывание ЭТ гранулоцитами,%

in vivo

Резервы

До лечения

5,56±0,45* **

129,10±1,76 * **

1,68±0,10* **

0,23±0,09* **

После лечения

1,39±0,13* **

196,36±2,70 *

3,55±0,13*

2,64±0,14* **

Норма

0,19±0,03

198,82±1,96

3,5±0,4

5,1±0,3

Примечание: * показатели, достоверно отличающиеся до и после лечения (p<0,001);

** показатели, достоверно отличающиеся от нормативных (p<0,001).

 

дования обнаружили еще более значительное (4-х кратное) снижение средних показателей содержания ЭТ в общей гемоциркуляции при нормализации активности гуморального звена АЭИ и положительной динамике гранулоцитарного.

Таким образом, хроническая ЭА является важным звеном патогенеза ХВГЗ и женского бесплодия (как первичного, так и вторичного). Использование «антиэндотоксиновой составляющей» в комплексной терапии изучаемой патологии позволяет значительно повысить эффективность лечения. В отличии от общепринятой схемы лечения ХВГЗ и бесплодия «антиэндотоксиновая терапия» снижает концентрацию ЛПС в общем кровотоке в 3-4 раза, обеспечивает нормализацию гуморального звена АЭИ и значительно улучшает гранулоцитарное. Вместе с тем, использованный нами набор лекарственных препаратов и лечебных процедур не обеспечивает снижение содержания ЭТ в общей гемоциркуляции до нормативных показателей, что обусловливает необходимость совершенствование схем «антиэндотоксиновой терапии» ХВГЗ и женского бесплодия.

 

7.6. Клинические примеры лечения женского бесплодия

 

Широко используемая в научных исследованиях (в т.ч. и нами) статистическая обработка результатов и оперирование средними величинами весьма часто «выплескивает и ребеночка вместе с мыльной водой», притупляет остроту восприятия материала читателем. В связи с этим, мы сочли целесообразным вкратце привести несколько типичных клинических примеров лечения бесплодия с использованием антиэндотоксиновой составляющей.

Клинический пример 2. Пациентка А-ва (30 лет, замужем). Обратилась с жалобами на частые рецидивы генитального герпеса на фоне постоянной противовирусной терапии, последние 2-3 месяца присоединились боли в низу живота больше справа, отсутствие беременностей. Анамнез: менархе с 13 лет, установились сразу, регулярные, через 26-28 дней по 3 дня, беременностей нет, до 28 летнего возраста контрацепция кондомами. Гинекологические заболевания – хроническая герпесвирусная инфекция 2-го типа в течении 3-х лет, частота рецидивирования – 1 раз в 2-3 месяца, неоднократное лечение противовирусными препаратами в т.ч. (ацикловир, неовир, интерферон, метилурацил, циклоферон, виферон) в противогерпетическом центре, на фоне проводимой терапии ремиссии на 2-3 месяца, последний рецидив 10 дней назад. Соматически не отягощена. Наследственность: со стороны матери и близких родственников не отягощена. Объективно: рост 168 см, вес 65 кг, ИМТ- 24,2. Телосложение и оволосение по женскому типу, молочные железы развиты правильно, отделяемого из сосков нет. Последние 12 месяцев половая жизнь без контрацепции. При обследовании УЗИ органов малого таза: матка –37 x 25 х 30 мм, М-эхо –7 мм. Правый яичник –27 х 22 х 25 мм, с участками пониженной эхогенности, признаки хронического правостороннего аднексита, левый яичник - 24 х 22 х 25 мм, умеренный спаечный процесс в малом тазу. ПЦР-исследование урогентитального отделяемого выявило наличие кандиды альбиканс. Специальные исследования: концентрация ЛПС -5,5 EU/мл (норма от 0 до 1 EU/мл), титры АТ к ГЛП – 125 у.е.о.п. (норма от 195 до 205), резрвы связывания ЭТ гранулоцитами – 0,5%. Клинический диагноз: хронический правосторонний аднексит, спаечный процесс в малом тазу, первичное бесплодие, хроническая герпесвирусная инфекция 2-го типа в стадии ремиссии, хронический кандидоз, развившихся на фоне хронической ЭА. Проведен курс лечения (21 день): местная терапия: свечи «Клотримазол» и магнитолазерное облучение (10 сеансов); противо-спалительная терапия - «Вобензим»; витаминотерапия – «Аэвит»; противовирусная терапия – «Циклоферон» и «Кипферон» ректальные свечи); антиэндотоксиновая терапия: энтеросорбенты («Энтеросгель»), эубиотики(«Бифидум № 791 БАГ» и «Аципол»), гепатопротекторы («Гептрал») и иммуномодуляторы (ВЛОК и «Полиоксидоний»). После выписки из дневного стационара Клиники пациентка прошла амбулаторный курс лечения (21 день), состоящий из иммуномодуляторов («Амиксин» и «Кипферон») и эубиотика («Бифидум № 791 БАГ»).

Лабораторные результаты лечения – нормализация показателей общепринятых методов исследования, снижение концентрации ЛПС – 1,4 EU/мл, восстановление интегрального показателя гуморального звена АЭИ (АТ к ГЛП) и пятикратное увеличение резервов связывания ЭТ гранулоцитами – 2,5%(норма: 5,1±0,3%). Клинические результаты лечения – выздоровление и длительная (6 месяцев) ремиссия герпес-вирусной инфекции. Через два месяца наступила беременность. На учете по беременности состояла в Клинике № 2 Института общей и клинической патологии КДО РАЕН. Беременность протекала на фоне умеренного токсикоза в 1 триместре с обострением (однократным, через 2-е суток сыпь исчезла и более не появлялась) генитального герпеса (в сроке 14-15 недель). С 32 недель беременности наблюдалась в ЖК по месту жительства, родоразрешение в срок – роды самостоятельные живой доношенной девочкой весом 3,350 кг,ростом 53 см.

Заключение: Проведенная комплексная терапия с использованием антиэндотоксиновой составляющей обусловило исчезновение у пациентки клинической и лабораторной симптоматики хронической патологии, сопровождалось четырехкратном снижением концентрации ЭТ в общем кровотоке, нормализацией интегральных показателей гуморального и улучшением гранулоцитарного звеньев АЭИ, обусловило наступление беременности. Развитие токсикоза беременности и рецидива генитального герпеса связано, по-видимому, с тем обстоятельством, что хроническая ЭА не была полностью устранена.

 

Клинический пример 3. Пациентка К-ва (35 лет, замужем). Обратилась с жалобами на усиление выделений из половых путей в течении последних 2-3-х месяцев. Анамнез: менархе с 12 лет, менструации регулярные, через 28-30 дней по 4-5 дней. Беременностей 4, из них родов-2 ( в 1993 и 1998 гг), медицинских абортов –2 (без осложнений). Гинекологические заболевания – хронический левосторонний аднексит. Соматически не отягощена. Наследственность: со стороны матери и близких родственников не отягощена.

Объективно: рост 170 см, вес 60 кг, ИМТ- 20,7. Телосложение и оволосение по женскому типу, молочные железы развиты правильно, отделяемого из сосков нет. Последние 12 месяцев половая жизнь без контрацепции. При УЗИ-исследовании органов малого таза: матка –39 x 24 х 32 мм, М-эхо –7 м; правый яичник –24 х 20 х 23, левый яичник – 24 х 22 х 25 мм с участками пониженной эхогенности, признаки хронического левостороннего аднексита, умеренного спаечного процесса в малом тазу. ПЦР-исследование урогенитального отделяемого выявило наличие уреаплазма Parvo. Специальные исследования: концентрация ЛПС в общем кровотоке - 5,3 EU/мл, интегральный показатель (АТ к ГЛП) гуморального звена АЭИ – 132 у.е.о.п. (норма от 195 до 205), резервы связывания ЭТ гранулоцитами – 0%, свидетельствовали о наличии у Пациентки хронической ЭА. Клини-ческий диагноз: хронический левосторонний аднексит, спаечный процесс в малом тазе, вторичное бесплодие, хронический уреаплазмоз, развившийся на фоне хроничекской ЭА. Проведен курс лечения (21 день): местная терапия: вагинальные свечи «Неопенотран» и магнитолазерное облучение; антибактриальная терапия – «Вильпрафен»; противовоспалительная терапия – «Вобензим»; витаминотерапия – витамины группы «Б»; «антиэндотоксиновая терапия»: энтеросорбенты («Энтеросгель»), эубиотики («Бифидум № 791 БАГ», «Аципол»); иммуномодуляторы(ВЛОК, «Полиоксидоний», «Кипферон»). Лабораторные результаты лечения: ПЦР-исследование урогенитального отделяемого уреаплазму не выявило; концентрация ЛПС в общем кровотоке снизилась почти в 4 раза – 1,4 EU/мл, инте-гральный показатель гуморального звена АЭИ почти нормализовался – 190 у.е.о.п., резервы связывания – 2%. Клинические результаты лечения – выздоровление, беременность (спустя 2 месяца после проведенного курса лечения). На учете по беременности состояла в Клинике №2 Института общей и клинической патологии КДО РАЕН. Беременность протекала на фоне умеренного гепатоза, гиперхолестеринемии, роды самостоятельные живой доношенной девочкой весом 3500, ростом 54 см.

Заключение: Проведенная комплексная терапия с использованием антиэндотоксиновой составляющей обусловило выздоровление и наступление беременности, которое сопро-вождалось значительным снижением концентрации ЭТ в общем кровотоке, нормали-зацией интегральных показателей гуморального и улучшением гранулоцитарного звеньев АЭИ. Определенные нарушения функции печени во время беременности могли быть обу-словлены отсутствием в схеме купирования хронической агрессии гепатопротекторов.

 

Клинический пример 4. Пациентка Ч-н (22 года, замужем). Обратилась с жалобами на усиление выделений из половых путей в течение последних 2-3-х недель, состоит в браке 2 года, последние 9 месяцев половая жизнь без контрацепции. Анамнез: менархе с 14 лет, менструации регулярные, через 30 дней по 5-6 дней. Беременностей - 2, из них родов-0, медицинских абортов –2 (1999,2000 на сроках 4-5 недель), после второго аборта острый двухсторонний аднексит, стационарное лечение. Гинекологические заболевания: хронический двухсторонний аднексит, хронический кольпит, бактериальный вагиноз – гарднереллез. Половая жизнь с 16 лет. Соматически не отягощена. Наследственность: со стороны матери и близких родственников не отягощена. Объективно: рост 176 см, вес 56 кг, ИМТ- 18,12. Телосложение и оволосение по женскому типу, молочные железы развиты правильно, отделяемого из сосков нет. Последние 9 месяцев половая жизнь без контрацепции. При УЗИ-исследовании органов малого таза: матка –39 x 24 х 32 мм, М-эхо –7 мм. Правый яичник –27 х 23 х 24 мм, левый яичник – 28 х 24 х 26 мм с участками пониженной эхогенности с обеих сторон, признаки хронического двухстороннего аднексита, спаечного процесса в малом тазу. ПЦР-исследование урогенитального отделяемого выявило наличие уреаплазма Parvo и кандиды альбиканс. Специальные исследования: концентрация ЛПС в общем кровотоке – 5,6 EU/мл, интегральный (АТ к ГЛП) показатель гуморального звена АЭИ – 135 у.е.о.п., интегральный показатель гранулоцитарного звена АЭИ (резервы связывания ЭТ лейкоцитами) – 0,5%, свидетельствуют о наличии у Пациентки хронической ЭА. Клинический диагноз: хронический двухсторонний аднексит, спаечный процесс в малом тазу, хронические уреаплазмоз и кандидоз, вторичное бесплодие, развившиеся на фоне хронической ЭА. Проведен курс лечения (21 день): местная терапия: вагинальные свечи «Клотримазол» и магнитолазерное облучение; антибактериальная терапия – «Вильпрафен»; противовоспалительная терапия – «Вобензим»; антигрибковая терапия – «Флюкостат»; «антиэндотоксиновая терапия»: энтеросор-бенты («Энтеросгель»), эубиотики («Бифидум № 791 БАГ», «Аципол»); гепатопротекторы и желчегонные («Гептрал», капельно); иммуномодуляторы (ВЛОК, «Полиоксидоний», «Кипферон»). Лабораторные результаты лечения: ПЦР-исследование урогенитального отделяемого уреаплазму и кандиду не выявило; концентрация ЛПС в общем кровотоке снизилась почти в 9 раза – 0,6 EU/мл, интегральный показатель гуморального звена АЭИ почти нормализовался – 210 у.е.о.п., резервы связывания – 2%. Клинические результа-ты лечения – выздоровление, наступление беременности (спустя 1 месяц после проведенного курса лечения). Дальнейшая судьба пациентки, к сожалению, нам не известна. Заключение: проведенная комплексная терапия с использованием антиэндотоксиновой составляющей обусловило выздоровление и наступление беременности, которое сопровождалось девятикратным снижением концентрации ЭТ в общем кровотоке, нормализацией интегральных показателей гуморального и улучшением гранулоцитарного звеньев АЭИ.

 

Приведенные клинические примеры наглядно демонстрируют эффективность «антиэндотоксиновой составляющей» в комплексном лечении женского бесплодия. Однако, сам факт наличия у части пациенток патологии беременности, которая развивается на фоне еще сохраняющегося избытка ЛПС в общем кровотоке и сниженных резервов связывания ЭТ гранулоцитами, свидетельствует о необходимости совершенствования «антиэндотоксиновой терапии».

 

7.7. Пути совершенствования «антиэндотоксиновой терапии»

 

Результаты проведенного исследования убедили нас в правильности избранного направления, доказали правомочность эндотоксиновой теории, которая рассматривает ЭА как универсальный фактор патогенеза заболеваний, в т.ч. ХВГЗ и бесплодия, обусловили необходимость дальнейших исследований в этом направлении. Для достижения поставленной цели мы решили сначала попытаться определить этиологию ЭА при помощи минимального количества исследований, выявляющих ЛПС грамотрицательных бактерий, которые наиболее часто являются причиной внутрибольничных инфекций. Поскольку знание этиологии ЭА могут быть весьма полезны для селективной элиминации того или иного грамотрицательного микроорганизма в кишечнике при помощи бактериофагов и/или использования пищевых продуктов, которые тормозят рост бактерий. В частности, синегнойная палочка «не любит» морковный сок, клебсиеллы – абрикос, а анаэробы (в частности, бактероиды) - избыток кислорода. Для решения поставленной задачи нами, была разработана диагностическая тест-система «Этио-Скринь», которая определяет концентрацию АТ (в мкг/мл) к ЛПС следующих грамотрицательных бактерий: различным штаммам кишечной палочке, бактероидам, протею, клебсиелле и синегнойной палочке.

 

Выявление этиологии эндотоксиновой агрессии при помощи

диагностической тест-системы «Этио-Скрин»

 

В результате проведенного исследования этиологию ЭА представилось возможным выявить в 73,75% наблюдений – у 59 из 80 женщин. В таблице 20 представлены средние показатели концентрации АТ к грамотрицательным бактериям у женщин, концентрация которых в сыворотке крови превышала нормативные в три и более раз. Чаще всего причиной ЭА являются бактероиды ( в 42,5%) и кишечная палочка (в 36,25%), тогда как клебсиелла, протей и синегнойная палочка - в каждом четвертом случае. У 22-х женщин было выявлено по одному этиологическому фактору развития ЭА, у 17-ти по два, у 14-ти по три, у 2-х по четыре и у 4-х все пять грамотрицательных бактерий приняли участие в развитии ЭА.

Весьма интересным представляется тот факт, что традиционная терапия ХНВЗОМТ (вторая группа) не приводит к уменьшению концентрации изучаемых АТ. Тогда как в первой группе все показатели имеют либо тенденцию к снижению (кишечная палочка и протей) либо значимо уменьшаются в 2-3 раза (бактероиды, клебсиелла, синегнойная палочка). В связи с этим, весьма перспективным представляется использование бактериофагов, способных избирательно элиминировать те грамотрицательные бактерии, которые являются непосредственными источниками развития ЭА. Последнее является одним из путей развития антиэндотоксинового направления в комплексном лечении ХВГЗ и бесплодия, существенный прогресс в котором мы ожидаем уже в ближайшем будущем.

 

Таблица 20. Этиология эндотоксиновой агрессии и динамика изменения кон-центрации АТ к различным ЛПС в результате лечения

Этиологические факторы ЭА,

число и % больных c более чем трехкратном увеличением АТ, средние показатели концентра-ции антител в норме в мкг/мл.

 

Средние показатели концентрации антител в мкг/мл, коли-

чество наблюдений и процент от общей численности группы

Первая группа, n=58

Вторая групп, n=22

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Бактероиды

n = 34, 42,50%, 5,53±0,09

41,68±3,38 °°

16,80±2,72 º°

59,56±9,48

55,44±11,97

n= 25 43,10%

n= 9 40,91%

Кишечная палочка

n = 29, 36,25%, 13,76±0,18

108,75±17,32

62,10±10,90

89,78±10,60

67,40±11,10

n= 20 34,48%

n = 9 40,91%

Клебсиелла

n = 13, 16,25%, 24,99±0,40

116,0±17,11 °°

44,77±9,11 °°

-

-

n = 13 22,41%

n = 0 0%

Протей

n = 27, 33,75%, 25,19±0,35

138,73±15,55

93,67±13,23

101,50±83,42

83,42±11,83

n = 15 25,86%

n = 12 54,55%

Синегнойная палочка

n = 20, 25,00%, 11,63±0,24

72,47±11,49 °

33,93±4,49 °

48,2±5,62

39,60±8,70

n = 15 25,86%

n = 5 22,73%

 

Примечание: ° - значимые различия между показателями в результате лечения P ≤ 0,05;

°° - значимые различия между показателями в результате лечения P ≤ 0,001

 

 

Перспективным является и использование пищевых продуктов, компоненты которых тормозят рост тех или иных грамотрицательных бактерий.

 

Иные методы совершенствования «антиэндотоксиновой терапии»

К числу лекарственных препаратов, пищевых добавок и процедур потенциально способных уменьшать концентрацию ЛПС в общем кровотоке могут быть отнесены: очистительные клизмы, форсированный диурез, гемо и лимфосорбция, гентамицин (обладает ЭТ-связывающей активностью), новые (еще не апробированные) энтеросорбенты и эубиотики, препараты крови с высоким содержанием АТ к ЛПС и опсонинов, новые иммуномодуляторы, способные «снимать» эндотоксиновую толерантность, новые гепатопро-текторы, создаваемые на основе сбалансированного состава незаменимых аминокислот, микроэлементов и витаминов, др. Поиск этих средств уже в ближайшее время вызовет бум в медицинской и фармацевтической науке, методологическая и методическая база для осуществления, которых уже создана отечественными учеными. Кроме того, нельзя пренебрегать хорошо зарекомендовавшими себя «старыми» средствами повышения неспецифической резистентности организма, такими как: водные процедуры, прогулки по «свежему воздуху», баня, физкультура и успокаивающие (валериана, красное вино, др), т.к. хронический стресс является одной из основных причин развития ЭА, а мышцы одной из ЛПС-потребляющих систем. Это касается ХВГЗ и женского бесплодия, поскольку далеко неполный набор антиэндотоксиновых препаратов и процедур, использованных нами для их лечения, обеспечил столь значительный терапевтический эффект. Индивидуализация схемы «антиэндотоксиновой терапии» может и должна осуществляться под скрининговым контролем интегральных показателей концентрации ЭТ в общем кровотоке («Микро-ЛАЛ-тест») и активности гуморального (СОИС-ИФА») и гранулоцитарного («ЛПС-тест-ИФА») звеньев АЭИ.

 

З а к л ю ч е н и е

Проведенное исследование показало, что общепринятая терапия хронических воспалительных гинекологических заболеваний и женского бесплодия не сопровождается нормализацией интегральных показателей концентрации эндотоксинов грамотрицательных бактерий в общем кровотоке, активности антиэндотоксинового иммунитета и выздоровлением больного, что позволило предположить ключевую роль в патогенезе изучаемой патологии эндотоксиновой агрессии, которая носит хронический характер. Последнее свидетельствовало о наличии у пациенток эндотоксиновой толерантности и необходимости использования в комплексной терапии средств способных не только снижать концентрацию ЛПС в общем кровотоке, но восстанавливать чувствительность иммунной системы к ЭТ, т.е. иммунокорректоров. В связи с этим, общепринятая схема лечения ХВГЗ и бесплодия была дополнена «антиэндотоксиновой компонентой», состоящей из средств не только блокирующих или уменьшающих поступление кишечного ЛПС в общий кровоток (энтеросорбенты и эубиотики), улучшающих функцию печени, как одного из основных ЭТ-потребляющих и выделяющих (с желчью) органов, противоспалительных препаратов (снижающих ЛПС-индуцированную воспалительную реакцию), но и иммуномодулирующих препаратов и процедур, потенциально способных восстанавливать чувствительность иммунной системы к ЭТ («снимать» эндотоксиновую толерантность).

В результате использования антиэндотоксиновой составляющей в комплексном лечении ХВГЗ эффективность лечения значительно увеличилась, что сопровождалось положительной динамикой изучаемых интегральных показателей концентрации ЛПС в общем кровотоке и активности АЭИ (рис.4). Средние показатели содержания ЭТ в сыворотке крови снижались в 4 раза. Несмотря на значительное уменьшение антигенной стимуляции титры АТ к наиболее общему структурному компоненту молекулы ЛПС (ГЛП-Re-хемотипа) увеличивались на 63% и достигли нормативных показателей, что


Рис.4 Динамика изменения изучаемых показателей в результате «антиэндотоксиновой терапии» ХВГЗ: ЭТ – 1:1 (EU/мл/мл); АТ к ГЛП – 1:50( у.е.о.п.); ЛПС+ПЯЛ – 1:1 (%); резервы связывания ЛПС гранулоцитами – 1:1(%).

 

свидетельствует о восстановлении чувствительности иммунной системы к ЭТ (преодолению эндотоксиновой толерантности). Нормализуется, также и показатели количества ЛПС- позитивных ПЯЛ в системном кровотоке. Резервы связывания ЭТ гранулоцитами увеличиваются в 12 раз, но остаются, все же значительно ниже нормы.


Практически аналогична динамика изменения изучаемых показателей у больных ХВГЗ в сочетании с женским бесплодием (рис.5), за тем лишь исключением, что концентрация ЛПС в общем кровотоке еще более высокая по сравнению с общей группой больных хронической патологией. В результате лечения содержание ЭТ в сыворотке крови снижается в 4 раза, интегральный показатель гуморального звена АЭИ увеличивается на 66% и достигает нормативного. Количество ЛПС-позитивных гранулоцитов в общей гемоциркуляции нормализуется. Резервы связывания ЭТ лейкоцитами увеличиваются в 11,6 раз, но все же остаются значительно ниже нормы. Положительная динамика изучаемых показателей обеспечивает высокую эффективность однократного курса (21 день) «антиэндотоксиновой терапии» женского бесплодия (первичного и вторичного), которая составляет 72,73%.

 

Рис.5.Динамика изменения изучаемых показателей в результате «антиэндотоксиновой терапии» ХВГЗ в сочетании с бесплодием: ЭТ – 1:1 (EU/мл/мл); АТ к ГЛП –1:50(у.е.о.п.); ЛПС+ПЯЛ – 1:1 (%); резервы связывания ЛПС гранулоцитами – 1:1(%).

 

Результативность при первичном бесплодии составляет 66%, а при вторичном – 75%. Вместе с тем, необходимо отметить, что несмотря на значительное в результате «анти-эндотоксиновой терапии» снижение средних показателей содержания ЛПС в общем кровотоке (в 3,5-4 раза), его концентрация в сыворотке крови остается более высокой, чем в норме. Показатели резервов связывания ЭТ гранулоцитами, также полностью не нормализуется. Все это позволяет надеяться на то, что совершенствование «антиэндотоксиновой терапии» ХВГЗ позволит уже в ближайшем будущем добиться еще более значительных успехов в лечении женского бесплодия и, возможно, иной патологии репродуктивной системы (невынашивания плода и неразвивающейся беременности).

Таким образом, проведенное исследование позволяет констатировать следующие:

– Эндотоксиновая агрессия, которая характеризуется избыточной концентрацией в общем кровотоке бактериальных липополисахаридов грамотрицательной микрофлоры кишечника и недостаточностью антиэндотоксинового иммунитета, является важным звеном патогенеза ХВГЗ и женского бесплодия.

– Эндотоксиновая агрессия при ХВГЗ и женском бесплодии носит хронический характер и сопровождается эндотоксиновой толерантностью, поскольку 13-15 кратное увеличение концентрации бактериальных ЛПС не обусловливает повышение температуры тела и титров антител к Re-гликолипиду.

– Общепринятая схема лечения ХВГЗ и женского бесплодия (как первичного, так и вторичного) малоэффективна и не обеспечивает уменьшение концентрации эндотоксина в общем кровотоке.

– Использование «антиэндотоксиновой составляющей» в комплексной терапии изучаемой патологии значительно повышает ее эффективность, обусловливает снижение концентрации бактериальных ЛПС в общей гемоциркуляции и повышает активность антиэндотоксинового иммунитета (нормализует гуморальное и улучшает гранулоцитарное звено).

– «Антиэндотоксиновая составляющая» в комбинированной схеме лечения ХВГЗ и женского бесплодия слагается из набора лекарственных препаратов и процедур, способных «укреплять» кишечный и печеночный барьеры, нормализовывать состав кишечной микрофлоры и восстанавливать возможность регуляции иммунитета эндотоксином, комбинация и продолжительность применения которых должна индивидуализироваться при помощи скрининговых эндотоксин-тест-систем.

 

 

П р а к т и ч е с к и е р е к о м е н д а ц и и

 

При прочтении монографии у практикующего врача может возникнуть естественный вопрос. – Каким образом показатели эндотоксин-тест-систем могут быть полезны для лечения конкретной женщины, для выбора той или иной тактики диагностического и лечебного процесса?

Прежде всего, необходимо обратить внимание на количественные показатели эндотоксина в крови женщины. Для этого мы используем «Микро-ЛАЛ-тест» или «Мико-ТАЛ-тест». Если показатели превышают значение 1,25 EU/ml, - это свидетельствует о наличии хронической «эндотоксиновой агрессии», которая сама по себе может лежать в основе бесплодия (что описано выше) или же врач должен ожидать неблагоприятных последствий после наступления беременности, т.е. ее невынашивания, а значит принять меры по профилактики ожидаемой патологии. Вторым важным исследованием является определение антиэндотоксиновых антител («СОИС-ИФА»). Это исследование включает в себя два показателя: антитела к Re-гликолипиду и антитела к Е.соli и их соотношение между собой. Нормальными считаются показатели 200/400 у.е.о.п. Их отклонения в ту или иную сторону помогут нам выйти на первопричину бесплодия.

Задумались ли Вы, назначая молодой женщине заместительную гормонотерапию, что лежит в основе ее гормональных нарушений? - Не сомневаемся, что задумывались и уверенны что знаете, но, к сожалению, до недавнего времени мы и не предполагали, что именно кишечный эндотоксин регулирует почти все процессы, происходящие в нашем организме. Только после создания диагностических эндотоксин-тест-систем, нам удалось подтвердить свои предположения на практике и разработать новые эффективные методы терапии. Сразу оговоримся, что речь идет не о пациентках с бесплодием, причиной которого является непроходимость маточных труб.

Если при обследовании Вы обнаружили у пациентки повышенное количество эндотоксина и антиэндотоксиновых антител без изменения их соотношения, это является свидетельством скрытопротекающего воспалительного процесса в малом тазу и, несмотря на отсутствие жалоб и явной клинической картины (включая отсутствие изменений в периферической крови) надо начинать более тщательное обследование этой области.

Резкое повышение вышеуказанных показателей чаще всего встречается при онкологических заболеваниях (в 80%), которые на ранней стадии себя еще никак не проявили, это должно насторожить врача проводящего обследование. Если при высоких антителах, количество эндотоксина повышено незначительно, это свидетельствует о наличии прогрессирующего эндометриоза или другого гормонального новообразования, например, кисты яичника и это тоже требует досконального обследования, плоть до диагностической лапороскопии. Ни у одной из обратившихся к нам женщин с бесплодием не было нормальных показателей эндотоксин-тест-систем.

Чаще всего в клинической практике встречаются бесплодные женщины со сниженными показателями антиэндотоксиновых антител и незначительным повышенным концентрации эндотоксина. При первичном бесплодии такие показатели свидетельствуют о снижении гуморальной защиты организма на фоне хронически протекающих вирусных и бактериальных инфекций, часто внутриклеточных, которые привели к недостаточности функции яичников. При исследовании гормонального статуса чаще всего определяется сниженная активность половых гормонов и врач справедливо назначает гормонотерапию, но, увы, в 60% случаев все тщетно, в результате длительного применения гормональной терапии функции яичников чаще всего окончательно подавляются и на детородной функции ставится крест. Нами была произведена попопытка именно в подобных случаях вернуть женщине детородную функцию, подходя к проблеме на более глубоком уровне. – Целью наших терапевтических воздействий была нормализация концентрации кишечного эндотоксина в общем кровотоке и антител к нему. Насколько это важно, понятно из теоретического раздела монографии.

Первый этап лечебно-диагностичкеского процесса заключается в санации очагов воспаления женской половой сферы, но только после определения патогенной флоры и чувствительности к ней антибиотиков. При этом мы не ограничивались банальным общим мазком, а обязательно проводили бактериальный посев микрофлоры. Параллельно с этим проводится забор крови для определения концентрации эндотоксина («Микро-ЛАПЛ-тест») и активности АЭИ («СОИС-ИФА») серологической верификации этиологии эндотоксиновой агрессии («Этио-Скрин») и наличия в организме токсоплазмозы, хламидий, ЦМВ и вируса простого герпеса.

Лечение выявленных инфекций традиционным путем не всегда достигает положительного эффекта, т.к. как их длительное присутствие в организме женщины уже могли послужить причиной функциональной недостаточности всей воспроизводящей потомство системы. Начиная с гипоталамо-гипофизарной зоны и заканчивая яичниками. Учитывая участие кишечного эндотоксина в процессах регуляции активности этой системы, параллельно с антибактериальной и/или противовирусной терапии, нами используются: бифидумсодержащие эубиотики (и пищевые продукты) и энтеросорбенты, которые уменьшают поступление эндотоксина из кишечника в кровоток и способствуют восстановлению микробиоценоза в кишечнике. Нельзя рассчитывать на положительный результат лечения и без использования гепатопротекторов, которые, с одной стороны, усиливают ЛПС-выделительную функцию органа, а, с другой, – уменьшают побочный гепатотоксический эффект лекарственных препаратов.

На втором этапе терапии нами используются иммуномодуляторы, подбор которых осуществляется по результатам 3-х анализов: развернутому классическому иммунному статусу (включаю интерфероновый), МикроЛАЛ-тесту» и «СОИС-ИФА». Перечень применяемых нами препаратов очень широк, но чаще всего используются: кипферон, виферон, полиоксидоний, генферон, иммунал и др. Одновременно с иммунокорректорами нами используется ВЛОК, который, по-видимому, повышает антиэндотоксиновую активность плазмы крови и, тем самым, способствует уменьшению концентрации эндотоксина в общем кровотоке. Первый и второй этапы терапии проходят в условиях дневного стационара, их продолжительность составляет 21 день.

Третий этап лечения бесплодия проходит на дому, его продолжительность составляет от 60 до 180 дней (или до наступления беременности). Он включает в себя, как правило, лишь эубиотики, энтеросорбенты, витамины и диету. Подбор последний определяется этиологией эндотоксиновой агрессии, которая выявляется диагностической тест-системой «Этио-Скрин». При отсутствии информации о способности того или иного пищевого продукта тормозить размножение той или иной грамотрицательной бактерии в кишечнике, нами рекомендуется использование бактериофагов (на основании соответствующего анализа кала). В этом случае нами рекомендуется дополнительный прием энтеросорбента спустя 1-2 часа после приема бактериофага.

Авторы благодарят Коллегу за интерес проявленный к нашей монографии и надеются на плодотворное сотрудничество в будущем.

 

Толковый словарь терминов

 

Адаптивный иммунитет – основан на клональной селекции Т и В лимфоцитов, несущих на своей поверхности случайно образовавшийся (уникальный по своей структуре) рецептор, появление которого не запрограммировано в зародышевых клетках, а потому не может быть передано по наследству. На этом свойстве основана способность иммунной системы реагировать на любые антигены, в т.ч. искусственного (синтетического), происхождения, что является базисным для осуществления клеточного надзора (противоопухолевого иммунитета). Принципиальным является то обстоятельство, что адаптивная иммунная система реагирует на патоген только после того, как он был обнаружен врожденным иммунитетом. Другой особенностью адаптивного иммунитета является способность взаимодействовать с собственными антигенами, что может быть непосредственной причиной развития аутоиммунных и аллергических процессов [30].

Антиген (АГ) – структурно чужеродное вещество (белок, полисахарид, липополисахарид), способное вызывать иммунный ответ.

 

Антигенная детерминанта – минимальный структурный фрагмент молекулы антигена (6-8 мономеров), способного обусловливать синтез одного специфического иммуноглобулина (антитела) и взаимодействовать с ним.

Антигликолипидные антителантитела к Re- гликолипиду) – специфически связывают ЛПС любого происхождения, поскольку этот генетически дефектный гликолипид является обязательным компонентом ЭТ всех грамотрицательных микроорганизмов и ответственен за общность их биологических свойств.

Антифосфолипидный синдром (АФС) – характеризуется повышенной концентрацией антифосфолипидных антител, рецидивирующими артериальными и венозными тромбозами, тромбоцитопенией, привычным невынашиванием плода, часто сопровождает гестозы и системные заболевания соединительной ткани, патогенетически связан с кишечным эндотоксином.

 

Антиэндотоксиновый иммунитет (АЭИ) – важная часть иммунитета, направленная на минимизацию патогенных свойств бактериальных липополисахаридов; интегральная оценка эффективности работы АЭИ осуществляется при помощи двух авторских методов исследования: «СОИС-ИФА» и «ЛПС-тест-ИФА».

Белки острой фазы – сывороточные портальный кровотокбелки (амилоид, ЛПС-связывающий и С-реактивный белки, маннозасвязывающий лектин, трансферрин, фибриноген, др.) являются обязательным компонентом острой фазы воспаления, вырабатываются гепатоцитами с интенсивностью определяемой, главным образом, объемом поступления кишечного ЭТ в портальный кровоток; активируют систему комплемента, выполняют функцию опсонинов и хемотаксических факторов.

 

В-лимфоциты - основные клетки гуморального иммунитета, содержат на своей поверхности случайно синтезированный и экспрессированный иммуноглобулин (sIg), который выполняет функцию рецептора, его взаимодействие с АГ обусловливает появление плазмоцита (продуцирующего лишь один вид АТ) и клона клеток памяти.

 

Воспаление – адаптивная реакция иммунной системы, направленная на уничтожение и элиминацию антигенно чужеродного агента и замещение поврежденной части органа соединительной тканью, может иметь исключительно патогенную (аутоиммунную) направленность своего действия, быть причиной частичной утраты функции органа при гиперергическом течении воспалительного процесса.

Врожденный иммунитет - эволюционно наиболее старый компонент «быстрого реагирования» на инфекцию, который реализуется при помощи гранулоцитов, макрофагов, антимикробных пептидов и активации системы комплемента по альтернативному пути, способных блокировать процессы репликации инфекционного агента. Другим, очень важным (недавно постулированным [43]), свойством врожденного иммунитета является его способность регулировать активность адаптивного иммунитета. Врожденный иммунитет при помощи PRR (patternrecognition- receptors) распознает исключительно общие (высоко консервативные) микробные антигены, получившие название РАМР (pathogen-associated molecular patterns). Наиболее важным рецептором, активирующим врожденный иммунитет является TLR4.

Генерализованный феномен Шварцмана (синоним: феномен Санарелли-Шварцмана) – экспериментальная модель SIRS и СПОН, которая воспроизводится на кроликах путем двукратного (с интервалом в 24 часа) внутривенного введения ЛПС (в суммарной дозировке на порядок меньшей шокогенной). Патогенный эффект определяется аутоагрессивностью ПЯЛ и ДВС-синдромом, обусловливающих повреждение почек (главного ЭТ-выделяющего органа [45,46,49]) и острую почечную недостаточность, которая определяет прогрессирование SIRS и, как следствие, обусловливает СПОН.

 

Гликолипид Re-хемотипа (ГЛП) – наиболее генетически дефектная (лишенная полимерсинтетаз) форма ЛПС (Re- мутантных штаммов) грамотрицательных бактерий, которая состоит из липида А и трех остатков дезоксиоктулоновой кислоты.

 

Гранулоцитарное звено АЭИ –основано на способности лейкоцитов связывать эндотоксин при помощи Fc-зависимого механизма и, возможно, иных вариантов взаимодействия ЛПС с компонентами мембраны клетки, результатом которого является активация адгезивной и антибактериальной функции.

 

Гранулоциты – см. полиморфноядерные лейкоциты.

 

Гуморальное звено АЭИ – основано на способности ряда гуморальных компонентов плазмы крови связывать эндотоксин и снижать его биологическую активность, таковыми являются антитела (в первую очередь к наиболее общей антигенной детерминанте бактериальных липополисахаридов – гликолипиду Re-хемотипа), липопротеиды высокой удельной плотности, альбумин и иные опсонины.

 

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) – характеризуется множественны повреждением целостности эндотелиальной выстилки и пристеночным тромбообразованием в микрососудах, преимущественно в венулах; имеет несколько фаз своего развития (гиперкоагуляция и гипокоагуляция, кровоточивость и кровотечение), является частью системного ответа организма на эндотоксиновую агрессию.

 

Иммунитет – способ защиты организма от всех чужеродных антигенов эндогенной и экзогенной природы.

 

Клетки Купфера – печеночные фагоциты, которые выстилают кровеносные синусоиды, являются самой многочисленной популяцией фиксированных макрофагов, играют важную роль в формировании общей резистентности организма, противовирусном, антибактериальном и противоопухолевом иммунитете.

 

Комплемент –система сывороточных белков, циркулирующих в общем кровотоке в неактивной форме, активация которых обусловливает повреждение клеточной мембраны.

 

Костный мозг – основной источник всех стволовых клеток, место миелопоэза (моноциты, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы) и лимфопоэза (В-лимфоциты и юные формы Т-лимфоцитов).

 

Лейкопения – значительное уменьшение количества полиморфно-ядерных лейкоцитов в крови, которое может быть следствием истощения или угнетения ростка костного мозга, перераспределения гранулоцитов в маргинальный пул и очаг воспаления; может быть прямым следствием эндотоксиновой агрессии [62,63].

 

Лейкоцитоз –значительное увеличение количества полиморфно-ядерных лейкоцитов в крови, является следствием «раздражения» миелоцитарного ростка костного мозга, которое может быть индуцировано эндотоксиновой агрессией [64-67].

Липид А – наиболее консервативный компонент молекулы ЛПС, входит в состав всех ЭТ и определяет общность их биологических свойств, среди которых способность : индуцировать синтез цитокинов и белков острой фазы; активировать протеинкиназу С (снимающую репрессию с генома) и врожденный иммунитет, эндокринную и центральную нервную систему, гемостаз и перекисное окисление липидов, лимфоциты и макрофаги, гранулоциты и тромбоциты; вызывать повышение температуры тела, лейкоцитоз и тромбоцитоз (или пению); обусловливать развитие самых различных синдромов (АФС, ДВС, SIRS, полиорганной недостаточности и др.).

Липополисахарид (ЛПС) – обязательный компонент клеточной мембраны всех грамотрицательных микроорганизмов (бактерий и кокков), который освобождается в окружающую среду в результате естественного процесса самообновления клеточного пула или насильственного разрушения. Молекула ЛПС состоит из трех фрагментов: липида А, ядра и полисахарида. Первый определяет весь спектр общих биологических свойств всех эндотоксинов, в основе которого лежит способность взаимодействовать с многочисленными рецепторами (в т.ч. CD14 и Toll 14), которые задают уровень активности врожденного и адаптивного иммунитета. Последние два фрагмента молекулы ЛПС обусловливают видоспецифичность микроорганизмов, что является основой серологической их верификации (далее – см. эндотоксин).

 

Липопротеиды высокой удельной плотности (ЛПВП)- обязательный компонент плазмы крови, осуществляющий транспорт холестерина в эндокринные органы (как сырья для синтеза гормонов), который в определенной степени может блокироваться избытком в кровотоке эндотоксина, поскольку последний обладает более высоким сродством к ЛПВП.

 

Макрофаг – тканевой фагоцит, который принято считать конечным продуктом дифференцировки моноцита. Однако имеются данные , которые свидетельствуют о возможности трансдифференцировки клеток Купфера в моноцит, поступления в гемоциркуляцию и трансформации в альвеолярные макрофаги. Макрофаги обладают киллерной и антигенпрезентирующей функцией, продуцируют цитокины, которые являются медиаторами клеточного «общения» (взаимодействия) и эндогенными регуляторами иммунного ответа.

 

Маргинальный лейкостаз – одна из первых фаз воспалительной реакции (в частности SIRS), характеризующаяся образованием гранулоцитарных конгломератов у стенки сосудов (преимущественно терминальных венул и артериол), образование которых нередко сопровождается альтерацией эндотелиальных клеток и десмолитическими изменениями основного вещества соединительной ткани, периваскулярным отеком.

 

Местный феномен Шварцмана – гнойно-некротическая реакция, которая развивается на месте инъекции эндотоксина (в коже, слизистой, др.) при повторном (через 22 – 26 часов) внутривенном введении бактериальных липополисахаридов.

 

«Микро-ЛАЛ-тест» авторский способ определения интегральных показателей концентрации эндотоксина в жидкостях, основанный на способности бактериальных липополисахаридов (благодаря наличию в структуре их молекул общего фрагмента – липида-А) образовывать фракталы при взаимодействии с гемолимфой краба Limulus poliphemus.

 

«Микро-ТАЛ-тест» авторский способ определения интегральных показателей концентрации эндотоксина в жидкостях, основанный на способ-ности бактериальных липополисахаридов (благодаря наличию в структуре их молекул общего фрагмента – липида-А) образовывать фракталы при взаимодействии с гемолимфой краба Tachipleus.

 

Общая патология – наука « о наиболее общих закономерностях патологических процессов, о тех главных ее чертах, которые лежат в основе любой болезни независимо от вызвавшей ее причины, индивидуальных особенностей организма, специфических условий окружающей среды, методов исследования (клинические, морфологические, функциональные) и т. п.» [44].

 

Опсонизация – связывание антител, компонентов комплемента, острофазных белков с поверхностью клеток-мишеней, облегчающее фагоцитоз последних.

Полиморфно-ядерные лейкоциты: нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Первые являются наиболее многочисленной популяцией среди гранулоцитов крови и основной эффекторной клеткой «раннего» иммунного ответа и воспалительной реакции на инфекционный агент.

 

Рецептор сигнальная молекула клеточной мембраны , специфически взаимодействующая с определенными внеклеточными молекулами.

 

Сепсис вариант течения SIRS, который характеризуется появлением в системном кровотоке бактерий из кишечника и/или очага воспаления.

 

Синдром полиорганной недостаточности (СПОН) – является наиболее тяжелой формой SIRS, развитию которого предшествует недостаточность функции почек (наиболее важного ЛПС- выделяющего органа); в условиях длительной интенсивной терапии маргинальный лейкостаз сменяется (как следствие истощения миелопоэза) выраженным отечным синдромом, который является наиболее патогномоничным для СПОН.

 

Системная эндотоксинемия биологический феномен участия кишечного ЛПС в регуляции базовой активности адаптивных систем, является физиологическим явлением, но может менять биологический вектор своего действия и трансформироваться в повреждающий- эндотоксиновую агрессию [63,65].

 

«СОИС-ИФА» способ скрининг оценки иммунного статуса, основан на определении интегральных показателей антиэндотоксинового иммунитета в иммуноферментном анализе.

 

 

Фагоцитоз процесс поглощения и уничтожения макрофагами и гранулоцитами бактерий, крупных вирусов, и др. чужеродных клеток в фаголизосомах, продукты разрушения которых выводятся за пределы фагоцитов или экспрессируются на их поверхности, выступая в качестве рецепторов.

 

Фактор некроза опухолей (ФНО) – один из наиболее важных противовоспалительных интерлейкинов (синонимы: кахектин, кахексин).

 

Цитокины – собирательное название для секретируемых лейкоцитами и другими клетками организма молекул, опосредующих межклеточные взаимодействия. Являются короткодистантными медиаторами межклеточного взаимодействия, их концентрация в кровотоке ниже эффективного порога.

 

Эндотоксин – выполняет в организме важную адаптивную или патогенную роль, вектор биологического действия которого определяется общей концентрацией бактериальных липополисахаридов в системном кровотоке и активностью антиэндотоксинового иммунитета (см. липополисахарид). Содержание ЭТ в общей гемоциркуляции зависит: от объема его поступления из кишечника в портальный кровоток (увеличивается при повышении кишечной проницаемости, дисбактериозе, синдроме раздраженного кишечника, приеме алкоголя и жирной пищи), барьерной функции печени (снижается при гепатитах, циррозе, холангите, холецистите), степени сброса портальной крови по шунтам (увеличивается при стрессе); степени потребности в ЛПС органов и тканей [66,67].

 

Эндотоксиновая агрессия общебиологический фактор развития заболеваний и синдромов, обусловленный избытком ЭТ в общем кровотоке и недостаточностью АЭИ с лабораторной и клинической манифестацией, реализация которого в ту или иную нозологическую форму заболевания (или синдром) определяется конституциональной и/или приобретенной предрасположенностью [64].

 

Эндотоксиновая толерантность – неспособность организма повышать температуру тела в ответ на избыточную концентрацию эндотоксина в общей гемоциркуляции.

 

Эпитоп – часть молекулы антигена, взаимодействующая с антигенсвязывающим центром антител или Т-клеточным рецептором.

 

«Этио-Скрин» - авторская тест-система серологической диагностики этиологии эндотоксиновой агрессии и повышенной проницаемости кишеч-ной стенки (недостаточности кишечного барьера), основанная на определе-нии (в ИФА) концентрации (вмкг/мл) антител к: пяти грамотрицательным бактериям (бактероидам, кишечной и синегнойной палочкам, клебсиелле и протею), которые в 65-95% являются этиологическими факторами развития эндотоксиновой агрессии; бифидумбактериям, дефицит которых может быть причиной повышенной проницаемости слизистой кишечника; стафилококку, экзотоксин которого обладает способностью усиливать биологические свойства бактериальных липополисахаридов.

 

CD14 – рецептор – белок, участвующий в распознавании ЛПС миелоцитарными клетками.

 

EU международная единица активности эндотоксина, в зависимости от молекулярного веса бактериального липополисахарида может составлять от 10 до 20 пкг.

 

SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) – синдром системного воспалительного ответа является наиболее тяжелой формой эндотоксиновой агрессии, которая лежит в основе развития полиорганной недостаточности.

 

TLR4 рецептор врожденного иммунитета человека, посредством которого эндотоксин регулирует активность иммунитета.

 

 

Библиографический указатель

1. Александров М.Т., Евстигнеев А.Р., Елисеенко В.И. и др. Гинекология//Методические рекомендации по клиническому применению полупроводниковых, двухканальных тера-певтических аппаратов на арсениде галлия. - Калуга: Лазерная академия наук России, 1999, С.43-52.

2. Аниховская И.А. Антиэндотоксиновое направление в лечении заболеваний// Бюлл. ВНЦ РАМН.-2005.-№1.-С.61-62.

3. Аниховская И.А., Вышегуров Я.Х., Лиходед .Г., Яковлев М.Ю. Повышенные титры антител к бифидумбактериям как маркер дисбактериоза кишечника// Физиология человека. -2005.-№2.-С.132-134.

4. Аниховская И.А., Вышегуров Я.Х., Усов И.А., Яковлев М.Ю. Бифидобактерии как средство профилактики и лечения эндотоксиновой агрессии у пациентов с хроническими заболеваниями в стадии ремиссии и обострения// Физиология человека.- 2004.- №6.- С.125-127.

5. Аниховская И.А., Лазарева С.И., Вышегуров Я.Х.и др.Энтеросорбция как средство ле-чения и профилактики эндотоксиновой агрессии// Бюлл.ВНЦ РАМН.-2005.-№1.-С.63-64.

6. Аниховская И.А., Опарина О.Н., Яковлева М.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома// Физиология человека , ж., том 32, 2006, № 2, С.200.

7. Анохин В.А., Булатова Г.Р., Крупник А.Н., Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия и бронхообструктивный синдром при острой респираторной вирусной инфекции // Казан-ский мед.ж.-1992.- №2.-С.8-12.

8. Ахмина Н.И. Перинатальная охрана здоровья детей с конституциональной предрас-положенностью к заболеваниям: Атореф.дисс. … докт.мед.наук.М., 2000, 40с.

9. Бельчик Ю.Ф. Коррекция нарушений антиэндотоксинового иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях у доношенных новорожденных детей// Автореф. дисс. … канд.мед.наук.М., 24с.

10. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. Определение эндотоксина грамотри-цательных бактерий в крови человека // Микробиология.-2002.-№2.-С.83-89.

11. Бухарин О.В., Константинова О.Д., Черкасов С.В., Кремлева Е.А. Факторы персистен-ции микрофлоры при воспалительных заболеваниях внутренних женских половых орга-нов// Вестник Российской Ассоциации Акушеров-Гинекологов. - 1998. - №3. – С.45-51.

12. Буянова С.Н., Щукина Н.А. Антибактериальная терапия в гинекологии.// Фарматека, 2002, № 2- С. 68 – 72.

13. Веропотвелян П.Н., Венцовский Б.М., Веропотвелян Н.П. и др. Эффективность приме-нения различных методик лазерного излучения в комплексном лечении хронических саль-пингоофоритов. //Журнал лазерной медицины. –2000. -№4.- С.24-27.

14. Вышегуров Я.Х., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе увеитов неяс-ной этиологии// Успехи современной биологии.-2004.-№6.-С.581-588.

15. Гуртовой Б.Л., Серов В.Н., Макацария А.Д. Гнойно-септические заболевания в аку-шерстве. М: Медицина, 1981. 256 с.

16. Зинкевич О.Д., Аниховская И.А., Яковлев М.Ю. и др. Способ оценки активности эндотоксина (варианты). Патент РФ № 2169367.

17. Каган Л.Г. Гиперэндотоксинемия при дисбиозах, вызванных антибиотикотерапией, и ее коррекция пробиотиками в гериатрической практике: Автореф. дисс. … канд.мед. наук,

М., 2000, 24с.

18. Кира Е.Ф., Цвелев Ю.В. Терминология и классификация бактериальных инфекцион-ных заболеваний женских половых органов// Акушерство и гинекология.-1998.- №4.- С.23-27.

19. Кисена В.И., Буянова С.Н., Канисеева В.Ю. Клинико-микробиологические и морфоло-гические особенности нижних и верхних отделов половой системы у женщин с хрони-ческими заболеваниями органов малого таза // Рос. вестник акушерства и гинекологии. -2002.- № 5.- С.7 -12.

20. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий- М., 1995. 204с.

21. Краснопольский В.И., Буянова С.Н. Щукина Н.А. Гнойная гинекология (практическое руководство). – М.: «Медпресс», –2001. –282с.

22. Лазарева С.И.Роль эндотоксинемии в возникновении антифосфолипидного синдрома у новорожденных детей, родившихся от матерей с кардиоваскулярной патологией: Авто-реф. дисс. … канд.мед.наук. М., 2002, 22с.

23. Лазарева С.И., Аниховская И.А., Марачев А.А. и др. Кишечный липополисахарид в патогенезе антифосфолипидного синдрома у матерей и их новорожденных детей// Бюлл. ВНЦ РАМН.- 2005.-№1.-С.22-23.

24. Лебедев К.А., Понякина И.Д.Иммунная недостаточность. Н.Новгород. НГМА., 2003, 443с.

25. Лиходед В.Г., Аниховская И.В., Аполлонин А.В., Хабриев Р.У., Яковлев М.Ю. Fc-зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфноядерными лейкоцитами крови человека // Микробиология.-1996.-№2.- С.76-79.

26.Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бакте-рий в инфекционной и неинфекционной патологии // Арх.пат.-1996.-№2.-С.8-12.

27. Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю., Аполлонин А.В.и др. Способ оценки состояния антиэндотоксинового иммунитета в отношении грамотрицательных бактерий («ЛПС-тест-ИФА»). Патент РФ №2088936.

28. Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю., Лиходед Н.В. и др. Состояние антиэндотоксинового иммунитета при экспериментальном кишечном дисбактериозе у мышей // Микро-биология.- 1998.-№4.-С.14-16.

29. Манухин И.Б., Шумейко О.В., Руденская Г.Н., Колесов А.А. Роль трипсиноподобных и химотрипсиноподобных протеиназ в генезе воспалительных заболеваний органов малого таза женщин // Проблемы репродукции.- 1999.-№1.- С.27-29.

30. Меджитов Р., Джаневей Ч. Врожденный иммунитет // Казанский мед.ж. 2004.-Т3.- С. 161-167.

31. Мечников И.И. Этюды о природе человека. М. Изд-во АМН СССР,1961, 288с.

32. Мешков М.В., Аниховская И.А., Савельев А.А. и др. Почки человека как важный эндотоксин-выделяющий орган// Бюлл. ВНЦ РАМН.-2005.-№1.-С26.

33. Мешков М.В., Аниховская И.А., Яковлева М.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин в регуляции системы гемостаза и патогенезе ДВС-синдрома // Физиология человека.- 2005 - №6.-С. 131-136.

34. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Инфекции в акушерстве и гинекологии //Практическое руководство по диагностике и антимикробной терапии. М, 2003, изд-во «Боргес», 55с.

35. Опарина О.Н. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в адаптации к физическим нагрузкам: Атореф.дисс. … докт.биол.наук.М., 2005, 40с

36. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н. Эндотоксин и система полиморфно-ядерного лейкоцита // Архив патологии.- 1989.- Т.51.- №5.- С.4-6.

37. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. Патология органов пищеварения и системная эндоток-синемия // Архив патологии.- 1989.- №12.- С.74-79.

38. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Миронюк А.А. Эндотоксин кишечной микрофлоры в патологии печени // Архив патологии.- 1989.- №9.- С.3-9.

39. Пермяков Н.K., Аниховская И.А., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. Иммуноморфологи-ческая оценка резервов связывание эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами // Aрхив патологии.- 1995.-№ 2.- С.4-7.

40. Першин Б.Б. Стресс, вторичные иммунодефициты и заболеваемость. М., 1994,189с.

41. Подольский В.В., Дронова В.Л. Хронические воспалительные заболевания половых органов - основная угроза репродуктивному здоровью// Doctor.- 2001 - №5.-С. 18-20.

42. Савельева Г.М., Антонова Л.В. Острые воспалительные заболевания внутренних поло-вых органов женщин. – М.: Медицина, 1987, 160 с.

43. Салахов И.М., Ипатов А.И., Конев Ю.В., Яковлев М.Ю. Современные аспекты пато-генеза эндотоксинового шока// Успехи совр.биол.-1998.- № 1.-С.33- 47.

44. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.Медицина.1994. 271с.

45. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. - М.: Медицина,1960.-130с.

46. Серов В.Н., Бондаренко Е.В., Яковлев М.Ю. и др. Иммуноморологическая диагно-стика эндотоксинемии в акушерско-гинекологической практике// Сб.трудов НИИЭиМ им.Н.Ф.Гамалеи АМН СССР. М., 1987, С.128-131.

47. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. М.: Медицина, 1987. - 288 с.

48. Сидорова И.С., Алешкин В.А., Афанасьев С.С. и др. Эффективность комплексной терапии урогенитального хламидиоза с применением имунокоррегирующих препаратов // Акуш.-гин. - 2002. - № 4. - С. 38-41.

49. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. - 3-е изд. Москва. - 2002. С. 402-405.

50. Суховей Ю.Г. Функциональное состояние иммунной системы при воспалительных заболеваниях. //Автореф. … дисс. докт. мед. наук, -Новосибирск, 2003.-55с.

51. Таболин В.А., Бельчик Ю.Ф., Чабаидзе Ж.Л., Яковлев М.Ю. Показатели антиэндоток-синового иммунитета у новорожденных в норме и патологии // Междун. ж. иммунореа-билитации - 2000.- № 1. -С.131-137.

52. Таболин В.А., Бельчик Ю.Ф., Лазарева С.И., Яковлев М.Ю. Современные подходы к лечению токсико-септических состояний у новорожденных детей// Педиатрия.-2002.-№1.-С.31-35.

53. Таболин В.А., Ильина А.Я., Лазарева С.И., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в развитии антифосфолипидного синдрома// Детская больница.-2003.№3. -С.39-43.

54. Таболин В.А., Лазарева С.И., Ильина А.Я., Яковлев М.Ю. Антифосфолипидный синд-ром, возможная роль эндотоксиновой агрессии в патогенезе// Педиатрия.- 2001.- №5.-С.80-84.

55. Уразаев Р.А., Крупник А.Н., Яковлев М.Ю. Эндотоксинемия в раннем периоде адаптации новорожденных и их матерей // Казан. мед. жур.- 1992.- №2.- С.114-118.

56. Уразаев Р.А., Яковлев М.Ю., Аниховская И.А. и др. Способ оценки резистентности организма («СОИС-ИФА»). Патент РФ № 2011913.

57. Шабалова Н.Н. Эндотоксин грамотрицательных бактерий в патогенезе нарушений внутриутробного развития. - Перинатальная патология и здоровье детей. - Л., 1988. - С.111-116.

58. Шатунова Е.П., Применение вильпрафена у больных с сальпингоофоритом //Акуш. и гинек. - 2002. - № 5. - С. 49-50.

59. Энукидзе Г.Г., Аниховская И.А., Марачев А.А. и др. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе бесплодия или антиэндотоксиновая составляющая ее лечения// Бюлл. ВНЦ РАМН.- 2005.-№1.-С.29-30.

60. Энукидзе Г.Г., Аниховская И.А., Марачев А.А., Яковлев М.Ю. ж. Физиология человека ,2006, том 32, №3, С.1-7.

61.Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый шок // Казанский медицинский журнал.- 1987.- №3.- С.207-211.

62.Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточность барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления // Казан. мед. ж.- 1988.- №5.- С.127-128.

63.Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека. // Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 1993.- 55с.

64. Яковлев М.Ю. "Эндотоксиновая агрессия" как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных // Успехи совр. биол. - 2003. - Том 123. - №1. -С.31-40.

65. Яковлев М.Ю.Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. -2003.- том 29.- №4. – С.98-109.

66. Яковлев М.Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксинемия – эндотокси-новая агрессия – SIR – синдром и полиорганная недостаточность, как звенья одной цепи // Бюлл. ВНЦ РАМН. – 2005.-№1.-С.15-18.

67. Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин – SIRS – полиорганная недостаточность// Труды П съезда РОП.- Том 1.- С.437-440.

68.Яковлев М.Ю., Зубаирова Л.Д., Крупник А.Н., Пермяков Н.К. Альвеолярные макрофаги в физиологии и патологии легких// Архив патологии.-1991.-№4. С.3-8.

69.Яковлев М.Ю., Крупник А.Н., Бондаренко Е.В. и др. Диагностическая информатив-ность иммуноморфологической идентификации эндотоксин-положительных гранулоци-тов в клинике и эксперименте. Актуальные вопросы теоретической и прикладной инфек-ционной иммунологии. Механизмы противоинфекционного иммунитета.-М.-1987.- 128с.

70. Яковлев М.Ю., Лиходед В.Г., Аниховская И.А. и др.Использование показателей анти

эндотоксинового иммунитета для объективной оценки сопротивляемости организма и

эффективности терапии// Медицинский журнал России.-1998.-№ -2.-С.139-143.

71. Яковлев М.Ю., Лиходед В.Г., Аниховская И.А. и др. Эндотоксининдуцированные

повреждения эндотелия.// Архив патологии.-1996.-№2.- С.3-9.

72.Akoum A, Kong J, Metz C, Beaumont MC. Spontaneous and stimulated secretion of monocyte chemotactic protein-1 and macrophage migration inhibitory factor by peritoneal macrophages in women with and without endometriosis. //Fertil Steril. 2002 May;77(5):989-94.

73.Amberger A., Maczek C., Jurgens G., Michaelis D. et al. Co-expression of ICAM-1, VCAM-

1, ELAM-1 and Hsp60 in human arterial and venous endothelial cells in response to cytokines

and oxidized low-density lipoproteins. // Cell. Stress. Chaperones.- 1997.- V.2(2).- P.94.

74. Anikhovskaya I., Yakovlev M. Screening endotoxin test system «SOIS-IFA» in differential diagnostics of hidden diseases// // J.Endotoxin Research. - 2000. - V. 6(2). - P.120-121.

75.AU-Benoit R., Rowe S., Boyle P., Garret M. Alber S.,Wiener J., Rowe M.I. Pure endfotoxin does not pass across the intestinal epithelium in vitro. // Shock. -1998. - V.10.- P.43-48.

76.Brade H., Opal S.M., Vogel S.N., Morrisson D.C. (edited) Endotoxin in health and disease. New-York – Basel. 1999. 950p.

77.Braun DP, Gebel H, House R, Rana N, Dmowski NP. Spontaneous and induced synthesis of cytokines by peripheral blood monocytes in patients with endometriosis. //Fertil Steril. 1996 Jun;65(6):1125-9.

78.Endotoxin in Health and Diseas // Eds.: Brade H., Opal S.M., Vogel S.N., Morrison D.C.

New York-Basel.1999.950 p.

79.Faber BM, Chegini N, Mahony MC, Coddington CC 3rd. Macrophage secretory products and

sperm zona pellucida binding.// Obstet Gynecol.- 2001.- №4.-P.-668-673.

80.Jakob A.J., Goldberg P.K., Bloom N. et al. Endotoxin and bacteria in portal blood // Gastro-enterol.-1978.- Vol.72.- P.1268-1270 .

81.Mueler M.D., Mazzucchelli L., Buri C. et al. Epithelial neutrophil-activating peptide 78

concetrations are elevated in the peritoneal fluid of women with endometritis// Fertil Steril.-

2003.-Vol.79.-Suppl.1.-P.815-820.

82.Rana N, Braun DP, House R, Gebel H, Rotman C, Dmowski WP. Basal and stimulated secre-tion of cytokines by peritoneal macrophages in women with endometriosis //Fertil Steril.- 1996.- Vol.65.- №5.- P.925-930.

83.Westphal O. Bacterial Endotoxins // Int.Arch.Allergy Appl.Immunol. -1975. -V.49. - P.1-42.

84. Wiedermann C.J., Keichl S., Dunzendorfer S. et al. Endotoxinemia and atherosclerosis// J.Endotoxin Research. - 2000. - Vol. 6.- №2- P.86.

85. Yakovlev M.Yu. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: «systemic endotoxinemia», «endotoxin aggression» and «endotoxin insuffcoencyi» // J.Endo-toxin Research. - 2000. - Vol. 6.-2. - P.120.

 

Р е з ю м е

монографии Г.Г.Энукидзе, И.А.Аниховской, А.А.Марачева и М.Ю.Яковлева

«Антиэндотоксиновое направление в лечении хронического воспаление

и женского бесплодия»

Объектом исследования послужили 80 женщин репродуктивного возраста (от 20 до 45 лет) с хроническими воспалительными гинекологическими заболеваниями, у 16 из которых имело место бесплодие (первичное -3, вторичное - 13). Все женщины обследовались при помощи общепринятых клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования, кроме того, изучалась динамика изменения интегральных показателей концентрации эндотоксина в сыворотке крови и активности антиэндотоксинового иммунитета. В результате проведенного исследования было обнаружено участие хронической эндотоксиновой агрессии (кишечного происхождения) в патогенезе изучаемой патологии. Использование «антиэндотоксиновой составляющей» в комплексной терапии больных позволило значительно повысить эффективность лечения хронического воспаления и женского бесплодия, что свидетельствует о важной (если не первостепенной) роли бактериальных липопо-лисахаридов в патогенезе изучаемой патологии.

S u m m a r y

Of the monograph of G.G .Enukidze, I.A.Anikhovskaya, A.A.Marachev, M.Yu.Yakovlev

«Application of antiendotoxin for the treatment of chronic inflammation and female infertility»

The subjects of the experience were 80 women of reproductive age (from 20 till 45 years) with chronic inflammatory gynecologic diseases, 16 of them being infertile (primarily-3, secondarily-13).

All women were examined by standard clinical, instrumental and laboratory methods of research; besides, the dynamics of change of essential parameters of concentration of endotoxins in the serum of blood and the activity of the antiendotoxin immunity were observed. As a result of the carried out research, the role of chronic aggression by endotoxins (of intestinal origin) in the pathogenesis of the studied pathology was discovered. The use of antiendotoxin components in the combined therapy of patients has allowed raising considerably the efficiency of the treatment of chronic inflammation and female infertility, which shows the important (if not paramount) role of the bacterial lipopolysaccharides in the pathogenesis of the studied pathology.

 

 

Глубокоуважаемый Коллега!

 

Мы можем быть полезны Вам в лечении первичного и вторичного бесплодия Ваших пациенток.

 

Разработанная нами лечебно-диагностическая «СОИС-технология» лечения женского бесплодия основа на нормализации интегральных показателей концентрации эндотоксина в общем кровотоке и активности нтиэндотоксинового иммунитета.

 

 

Продолжительность лечения в дневном стационаре 21-28 дней

Эффективность курса лечения при первичном бесплодии – 66%, при вторичном – 75% Стоимость курса лечения, включающим в себя:

·       функциональное и инструментальное обследование,

·       лабораторный и врачебный мониторинг,

·       диагностические и лечебные процедуры,

·       лекарственное обеспечение и диетическое питание

 

от 85.000 до 100.000 рублей

 

Амбулаторное ведение пациентки до момента наступления беременности и в дородовом периоде осуществляется лично Вами согласно нашим рекомендациям

 

 

Приглашаем Вас к сотрудничеству.

 

 

(495) 612-05-64, 612-11-85, 612-26-75, 612-46-66, 613-30-07 E-mail: kdo@4unet.ru