Педиатрия.-М.-2001.-№5.-С.80-84.

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ: ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ ЭНДОТОКСИНОВОЙ АГРЕССИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ

Коллектив авторов, 2001

В. А. Таболин, С. И. Лазарева, А. Я. Ильина, М. Ю. Яковлев

Российский государственный медицинский университет, Институт общей и клинической патологии КДО, Москва

 

Антифосфолипидный синдром (АФС) или Hughes-синдром, названный в честь английского врача-ревматолога, впервые его описавшего, при­нято считать аутоиммунным клинико-лабораторным симптомокомплексом, включающим в себя рецидивирующие тромбозы, постоянное невынашивание плода, тромбоцитопению и наличие в общем кровотоке циркулирующих антифосфолипидных антител (АФЛА). В последнее время изучению патогенеза АФС уделяется большое внимание, по­скольку этот синдром характеризуется высоким уровнем летальности. В научной литературе имеется большое количество публикаций, посвященных изучению данной проблемы у взрослых пациентов, и, напротив, недостаточное внимание уделяется АФС у детей. Это касается как возможных особен­ностей патогенеза, так и информации о частоте и клиническом значении АФС в педиатрии.

Постулирован АФС был у больных системной красной волчанкой (СКВ). Сама логика названия этого синдрома подразумевает ведущую (или по меньшей мере важную) роль АФЛА в его патогене­зе. АФЛА представляют из себя гетерогенную группу антител, которая обычно включает в себя волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кардиолипину (АКЛ). Впервые АФЛА были идентифи­цированы в 1906 г. Вассерманом в ложноположительном серологическом исследовании на сифилис [50]. Стабильные ложноположительные серологи­ческие реакции на сифилис, впоследствии были связаны с аутоиммунным процессом у лиц, имею­щих в анамнезе тромбозы, тромбоцитопении и невынашивание плода. В начале 50-х годов в сыво­ротках больных СКВ обнаружили циркулирующий ингибитор свертывания крови, названный ВА. Бы­ло установлено, что при СКВ продукция ВА сопро­вождается не кровоточивостью, как это было при­нято раньше, а парадоксальным увеличением частоты тромботических осложнений [2, 9, 20].

Мишенью для АФЛА могут являться отдель­ные белки, регулирующие коагуляционный кас­кад, такие как протеин С, протеин S и тромбомодулин, экспрессирующийся на мембране эндотелиальных клеток. У новорожденных с угрожающими жизни тромботическими осложнениями с первых часов рождения отмечаются дисфункции гомозиготных форм протеина С и протеина S [34, 47]. В част­ности, при молниеносной пурпуре — остром, смер­тельном синдроме быстро прогрессирующего геморрагического некроза кожи — в результате тромбоза сосудов кожи протеин С и протеин S не обнаружены [38].

Взаимодействие АФЛА с фосфолипидами (кардиолипином) происходит при участии кофактораβ2-гликопротеин I-зависимых АКЛ. Напротив, в сыворотке больных с инфекционными заболева­ниями присутствуют β2-гликопротеин I-независимые антитела. Исследования последних лет пока­зали, что β2-гликопротеин I-зависимые антитела являются более информативным диагностическим маркером АФС чем АКЛ [39, 44].

Причины возникновения АФС и его распростра­ненность в популяции остаются малоизвестными.

В литературе описаны семейные случаи АФС, что свидетельствует о возможной генетической предрасположенности к заболеванию [43].

Клинические проявления АФС чрезвычайно разнообразные — от локальных артериовенозных тромбозов, затрагивающих сосуды любого калибра и локализации, до катастрофических, с развитием ДВС-синдрома, респираторного дистресс-синдрома, нарушений мозгового и коронарного кровообраще­ния, острой почечной и надпочечниковой недоста­точности, тромбозом крупных сосудов, нередко приводящих к летальному исходу [13—20].

АФС является одним из наиболее часто встре­чающих видов тромбофилии, в связи с чем его рас­познавание должно включаться в диагностический процесс во всех случаях ранних и особенно рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов различной локализации, тромбоэмболии, динами­ческих нарушений мозгового кровообращения и ишемических инсультов, в том числе протека­ющих с синдромами мигрени, нарушениями памя­ти, парезами, эписиндромом, нарушениями зрения и другими церебрально-сосудистыми проявлениями, а также при постоянном невынашивании плода (внутриутробная гибель плода, выкидыши), нали­чии ливедо, умеренной тромбоцитопении, сочетаю­щейся с тромбозами и ишемией, ложноположительной реакцией Вассермана и другими клинико-лабораторными проявлениями [2, 6, 9, 13,15,20].

Выделяют первичный АФС, который развива­ется у пациентов в отсутствие СКВ или другого сис­темного аутоиммунного заболевания; вторичный АФС на фоне системных аутоиммунных процессов;

катастрофический АФС, характеризующийся ост­рым, агрессивным и обширным тромбозом [37].

АФС рассматривается как ведущий фактор па­тогенеза синдрома БаддаКиари. В частности, по данным зарубежной литературы, сочетание син­дрома БаддаКиари, гипертонии и тромбоцито­пении квалифицируется как проявление первично­го АФС [36].

У всех детей с СКВ, клиническая картина кото­рой характеризовалась артериовенозными тромбо­зами, в крови присутствовали АФЛА [2, 9, 40, 52]. Кроме того, выявлена прямая взаимосвязь между наличием АФЛА и развитием нервно-психических заболеваний у детей с СКВ, включая психоз, орга­ническое поражение мозга, хорею, жалобы на го­ловную боль, ухудшение памяти [41].

По мнению ряда авторов, определение АКЛ должно проводиться у всех детей с необъясненной ишемией мозга, поскольку увеличена распростра­ненность маркеров тромбофилии у детей с данной патологией [41, 49]. Важно подчеркнуть, что всем детям с клиническими проявлениями тромбозов, даже когда недостаточно критериев для постанов­ки диагноза АФС, необходимо раннее проведение обследования на предмет обнаружения АФЛА (АКЛ и ВА) для решения вопроса о назначении длительной антикоагуляционной терапии во избе­жание рецидивирования тромбозов, присущего АФС. В подтверждение этому в зарубежной литера­туре приводятся данные из историй болезни детей с артериовенозными тромбозами, у которых в после­дующие годы отмечался рецидив тромбозов и при произведенном обследовании были выявлены вы­сокие титры АФЛА [42].

АФС занимает значительное место в структуре невынашивания плода. Волчаночные антитела и АКЛ определены как гетерогенная группа иммуноглобулинов. Антифосфолипидные иммуноглобулины G уменьшают уровни плацентарного белка — антикоагулянта (аннексин-V), что приводит к плацентарным тромбозам и, как следствие, преры­ванию беременности [46]. С тромбозом сосудов пла­центы связывают привычное невынашивание пло­да, неразвивающуюся беременность, задержку внутриутробного развития плода, вплоть до антенатальной гибели плода. Потеря плода может на­ступать в любые сроки беременности, но чаще во II и III триместрах [14]. По известным данным, час­тота потерь плода при СКВ у больных с АФС состав­ляет 91% и только 6% без АФС [1, 13, 14, 22, 23].

От матерей с АФС рождается больше недоно­шенных незрелых детей, с гипотрофией, у новорож­денных тяжелее протекает период ранней адапта­ции, отмечается геморрагический синдром [2, 13]. О развитии протромботического состояния могут свидетельствовать такие индикаторы, как увеличе­ние уровня плазматического тромбомодулина, ком­понентов протромбина и фибринопептида А [25].

Описываемые в научной литературе осложне­ния неонатального периода у недоношенных детей, рожденных от матерей с АФС, — гипербилирубинемия, синдром дыхательных нарушений, бронхо-пульмональная дисплазия, некротический энтеро­колит, внутрижелудочковые кровоизлияния, неонатальный сепсис, коартация аорты, гипотиреоз, гипогликемия — не отличаются от таковых у других недоношенных детей [45].

В связи с незрелостью системы гемостаза у де­тей первого года жизни неонатальные тромбозы крайне редки, за исключением непосредственно почечного венозного тромбоза, который почти все­гда связан с постановкой катетера [6, 48]. Установ­лена также возможность трансплацентарной передачи АКЛ плоду без развития каких-либо осложнений в постнатальном периоде, которые можно было бы квалифицировать как проявления АФС [52]. Вместе с тем АФС, на наш взгляд, дол­жен быть заподозрен во всех случаях развития не­объяснимого тромбоза у новорожденных, а также у детей с различной постнатальной патологией, ро­дившихся от женщин, имеющих отягощенный акушерский анамнез (привычное невынашивание или фатальный исход беременности). Кроме того, весьма вероятным представляется участие АФЛА и в патогенезе различной патологии новорожден­ных, родившихся от матерей, перенесших ранний гестоз, преэклампсию, эклампсию, HELLP-синдром (гемолиз, повышение печеночных ферментов, снижение содержания тромбоцитов, беремен­ность).

Впервые тезис о возможной роли эндотоксина кишечной микрофлоры в патогенезе гестозов и эк­лампсии, столь часто сопровождающих АФС, был высказан в 1987 г. [28]. Последующие работы под­твердили правомерность этого предположения [5, 30]. Исходя из этого обстоятельства, мы сочли целесообразным провести анализ доступных нам ли­тературных источников для обнаружения возмож­ной взаимосвязи между эндотоксином и АФС, поскольку совокупность биологических свойств липополисахарида (ЛПС) позволяет ему быть от­ветственным за развитие практически всего симптомокомплекса, характерного для АФС, а эндотоксиновая теория физиологии и патологии человека М. Ю. Яковлева [51] квалифицирует эндотоксиновую агрессию как универсальный меха­низм, участвующий в патогенезе большинства заболеваний инфекционного и неинфекционного генеза.

Эндотоксин является облигатным компонен­том клеточной мембраны большинства грамотрицательных бактерий и представляет собой ЛПС, который обладает чрезвычайно широким спектром биологически активных свойств как полезных, так и патогенных [12]. Он проникает из кишечника новорожденного в системный кровоток уже в первые дни постнатального периода жизни и индуцирует развитие ранних реакций адаптации новорожден­ных [26]. Кроме того, есть все основания полагать, что ЛПС имеет способность трансплацентарно по­падать в кровоток плода [24] и, по-видимому, уча­ствует в процессах внутриутробного «созревания» иммунной системы и подготавливает плод к пред­стоящему автономному периоду жизни, так как эн­дотоксин обладает уникальным спектром биологи­ческой активности, необходимым для поддер­жания иммунной системы в состоянии физиологи­ческого тонуса на всех уровнях дифференцировки иммунокомпетентных клеток [30, 51]. Этот биоло­гический феномен был назван «системной эндотоксинемией» [29]. Роль этого феномена в физиологии человека носит более широкий характер, нежели обеспечение иммунного гомеостаза. Системная эндотоксинемия, по-видимому, не только обеспечи­вает, но и задает необходимый физиологический тонус многим жизненно важным системам, обеспе­чивающим гомеостаз, к числу которых можно от­нести и систему гемостаза. Последнее находится в строгом соответствии с теорией непрерывного свер­тывания крови Д. М. Зубаирова [8], правомочность которой сегодня подтверждается практикой.

Вместе с тем избыточное поступление кишеч­ного эндотоксина в общий кровоток при недоста­точности ЛПС-связывающих и элиминирующих систем обусловливает развитие иного биологиче­ского феномена — «эндотоксиновой агрессии» [30, 51], патогенетическое значение которой в настоя­щее время верифицировано при различной патоло­гии детей и взрослых [3—5, 7, 30]. В частности, об­наружена прямая зависимость между выражен­ностью ранних реакций адаптации новорожденных и концентрацией «свободного» (плазменного) эндо­токсина и обратная от титров антиэндотоксиновых антител [26]. Определено важное прогностическое значение показателей антиэндотоксинового имму­нитета при тяжелой бактериальной инфекции, по­ражении ЦНС и кишечном синдроме у детей пер­вых месяцев жизни [27]. Доказана роль кишечного эндотоксина в патогенезе бронхообструктивного синдрома у детей с ОРВИ [3, 30, 31]. Установлена роль ЛПС-перегруженных полиморфноядерных лейкоцитов в патогенезе бронхообструктивного синдрома у детей [4, 30], постулировано их участие в механизмах развития острого респираторного дистресс-синдрома [30, 32]. Гиперактивированные эндотоксином гранулоциты принимают самое не­посредственное участие в патогенезе самых различ­ных острых и хронических воспалительных забо­леваний детей и взрослых [17, 18, 30]. Особая роль им, по-видимому, принадлежит и в инициации гиперкоагуляционого синдрома. Об этом свидетельст­вуют как полученные нами предварительные дан­ные, так и многочисленные литературные [10]. Кроме того, ЛПС обладает и прямой способностью активировать различные звенья свертывающей и противосвертывающей систем, к числу которых от­носится и его способность взаимодействовать с ре­цепторами тромбоцитов и вызывать тромбоцитопению. Рецепторы к эндотоксину на сегодняшний день идентифицированы не только у тромбоцитов, но и у макрофагов и гранулоцитов. Кроме того, взаимодействие ЛПС с мембраной гранулоцита мо­жет происходить и за счет Fc-зависимого механиз­ма связывания эндотоксина [11, 16]. Эндотоксиновая агрессия изначально вызывает лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, который затем (при истощении функции костного мозга) мо­жет сменяться лейкопенией.

ЛПС-перегруженные лейкоциты играют важ­ную роль в реализации патогенных свойств ЛПС в условиях эндотоксиновой агрессии, участвуя в инициации повреждения эндотелия, развитии ме­стного и генерализованного феномена Шварцмана, ДВС-синдрома и эндотоксинового шока (синдром полиорганной недостаточности) [21, 30, 32, 51].

Особого внимания заслуживает ДВС-синдром, поскольку он является катастрофическим проявле­нием АФС. ДВС-синдром был постулирован Раби [19 ] при моделировании на кроликах генерализо­ванного феномена Шварцмана (путем двукратной с интервалом в 24 ч внутривенной инъекции ЛПС). Характерным является то обстоятельство, что за­мена хотя бы одной инъекции ЛПС иным препара­том не вызывает развития этого феномена. Исходя из этого, участие эндотоксиновой агрессии в пато­генезе вторичного АФС представляется нам весьма вероятным. Вместе с тем, к великому сожалению, в доступной нам литературе, включая Интернет-ин­формацию, мы не обнаружили ни одной попытки проследить возможную взаимосвязь между АФС и наличием у больного эндотоксиновой агрессии. Возможно, это имеет место потому, что сама эндотоксиновая теория физиологии и патологии чело­века, в ее окончательном виде, была сформулиро­вана, опубликована и доложена широкой международной научной общественности лишь не­сколько месяцев назад [51], — в Париже, в Инсти­туте Пастера. Другим важным обстоятельством нерешенности этой проблемы является тот факт, что на сегодняшний день лишь российские ученые в полном объеме обладают необходимой методиче­ской базой для выяснения возможной роли эндо­токсиновой агрессии в патогенезе АФС. Она состо­ит из ряда эксклюзивных методов определения активности гуморального и гранулоцитарного звеньев антиэндотоксинового иммунитета [33, 35] и определения активности плазменного эндотоксина. Только сочетание этих методов исследования смогут дать достоверные результаты о возможном участии эндотоксина в патогенезе АФС.

Таким образом, под термином АФС скрывают­ся самые различные патологические процессы и за­болевания, в механизмах развития которых могут, как принято считать, принимать участие АФЛА, очевидно поэтому на сегодняшний день мы не име­ем четкого определения этого термина. Не исклю­чая возможности участия этих антител в инициа­ции (и/или прогрессировании) повреждения клеточных мембран, увеличение концентрации АФЛА может быть и следствием повышенного раз­рушения клеток, лишь своеобразным маркером по­вреждения, которое было вызвано иными причина­ми. Исходя из эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека [51], наиболее вероятной причиной АФС может быть эндотоксиновая агрес­сия, роль которой в патогенезе ряда заболеваний (гестоз и эклампсия, ДВС и респираторный дистресс-синдром), «сопровождающих» АФС, уже ве­рифицирована. Эндотоксиновая агрессия является универсальным фактором патогенеза многих забо­леваний детей и взрослых [51], способна вызывать повреждение самых различных клеток (обеспечи­вать повышенное поступление в кровоток аутоантигенов), усиливать иммунный ответ (в том числе и собственно тканевым антигенам) и нарушать регу­ляцию иммунной системы.

Надеемся, что ответы на поставленные вопросы позволят лучше узнать природу АФС и определить стратегию создания технологии диагностики, тера­пии и профилактики этого синдрома.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абубакирова А. М., Федорова Т. А. // Акуш. и гин. - 1995. — № 5. — С. 40—43.

2. Алекберова 3. С., Решетняк Т. М., Кошелева Н. М. и др. II Клин. мед. — 1999. — № 6. — С. 39—41.

3. Анохин В. А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменение активности систем антиэндотоксиновой защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — Казань, 1994. — 40 с.

4. Анохин В. А., Булатова Г. Р., Крупник А. Н., Яковлев М.Ю. // Казанский мед. ж. — 1992. — № 2. — С. 8—11.

5. Ахмина Н. И. Перинатальная охрана здоровья де­тей с конституциональной предрасположенностью к за­болеваниям: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 2000. — 37 с.

6. Баркаган 3. С., Момонт А. П. Основы диагностики нарушений гемостаза. — М., 1999. — С. 217.

7. Бельчик Ю. Ф. Коррекция нарушений антиэндотоксинового иммунитета при гнойно-воспалительных за­болеваниях у доношенных новорожденных детей: Авто­реф. дисс. ... канд. мед. наук. — М., 1998.

8. Зубаиров Д. М. Биохимия свертывания крови. — М.,1978. — 175с.

9. Комаров В. Т. // Тер. архив. — 1998. — № 8. — С. 65—66.

10. Маянский А, Н., Пикуза О. М. // Клинические аспекты фагоцитоза. — Казань, 1993. — С. 78—88.

11. Лиходед В. Г., Аниховская И. А., Аполлонин А. В. и др. // ЖМЭИ. — 1996. — № 2. — С. 76—79.

12. Лиходед В. Г., Ющук Н.Д„ Яковлев М. Ю. // Арх. пат. — 1996. — № 2. — С. 8—13.

13. Насонов Е. Л. // Клин. мед. — 1989. — № 1. — С.5—13.

14. Насонов Е. Л.,Алекберова 3. С., Калашникова Л. А. и др. II Клин. мед. — 1888. — № 2. — С. 4.

15. Насонов Е. Л., Карпов Ю. А., Алекберова 3. С. и др.// Тер. архив. — 1993. — № 11. — С. 80—86.

16. Пермяков Н. К., Аниховская И. А., Крупник А. Н. и др. // Арх. пат. — 1995. — № 2. — С. 4—7.

17. Пермяков Н. К., Яковлев М. Ю., Галанкин В. Н. //Арх. пат. — 1989. — №5.—С. 3—11.

18. Пермяков Н. К., Яковлев М. Ю., Шляпников В. В. // Пат. физ. экспер. тер. — 1989. — № 6. — С. 77—80.

19. Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция: Пер. с франц. — М., 1974. — 239 с.

20. Решетняк Т. М., Алекберова 3. С. // Тер. арх. — 1998. — № 12. — С. 74—78.

21. Салахов И. М., Ипатов А. И., Конев Ю. В., Яков­лев М. Ю. II Успехи современной биологии. — 1998. — Т. 118,№1.—С.ЗЗ—49.

22. Серов В. Н., МакарацияА. Д. / / Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. — М., 1987. — С. 288.

23. Сидельникова В. М., Невынашивание беременно­сти. — М., 1986. — С. 75.

24. Таболин В. А., Бельчик Ю. Ф., Чабаидзе Ж. Л., Яковлев М. Ю. // International jornal on immunorebilitation. — 2000. — № 4. — P. 131—137.

25. Таболин В. А., Макарация А. Д., Ильина А. Я., Котлукова И. П.//International jornal on immunorebilitation. — 1999. — № 12. — P. 160—161.

26. Уразаев Р. А., Крупник А. Н., Яковлев М. Ю.// Каз. мед. ж. — 1992. — № 2. — С. 114—118.

27. ЧемлевА. В., Ахмина Н. И., Бельчик Ю.Ф. и др.// Мед. журнал России. — 1998. — № 1—2. — С. 144—148.

28. Яковлев М. Ю. // Каз. мед. журнал. — 1987. — №3.—С. 207—211.

29. Яковлев М. Ю. // Каз. мед. журнал. — 1988. — № 5. — С. 353—358.

30. Яковлев М. Ю. Системная эндотоксинемия в фи­зиологии и патологии человека: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 1993. — 55 с.

31. Яковлев М. Ю, Зубаирова Л. Д., Крупник А. Н., Пермяков Н. К. II Арх. пат. — 1991. — № 4. — С. 3—8.

32. Яковлев М. Ю., Лиходед В. Г., Аниховская И. А. и др. II Арх. пат. 1996. — № 2. — С. 41—46.

33. Яковлев М. Ю., Лиходед В. Г., Аниховская И. А. и др. II Мед. журнал России. — 1998. — № 1—2. — С.139—143.

34. Andrew М., Brooker L. // Transf. Med. Rev. — 1995. — № 9. — P. 231—250.

35. Anikhovskaya I., Yakovlev М. // J. of Endotoxin Research. — 2000. — Vol. 6, № 2. — P. 118—119.

36. Asherson R. A., Khamashata М. A., Hughes G. R. W. // Clin. Exp. Rheumatol. — 1991. — № 9. — P. 341.

37. Asftersora R. A., Piette J. C„ Cervera R. // Boca Raton, Fla: CRS Press. — 1996. — P. 249—257.

38. Auletta M., Headington J. // Arch. Dervatol. — 1988. — Vol. 124. — P. 1387—1391.

39. Bancsi L. F. J. М. M. van der Linden I. K., Bertina R. М. // Thromb Haemost. — 1992. — № 67. — P. 649.

40. Branch D. W., Silver R. М., Blackwell J. L. et al. // J. Obstet. Gynecol. — 1992. — Vol. 80. — P. 614—620.