Успехи совиологии.-1998.-№1.-С.33-49

УДК 615.357:576.8.097.29

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ЭНДОТОКСИНОВОГО ШОКА

© 1998 г.     И.М. САЛАХОВ, А.И. ИПАТОВ, Ю.В. КОНЕВ, М.Ю. ЯКОВЛЕВ

Обобщены данные, свидетельствующие о том, что липополисахарид грамотрицательных бактерий является ключевым фактором, инициирующим развитие эндотоксинового шока. Многообразие патогенных эффектов липополисахарида обусловлено действием различных медиаторов, освобождающихся из клеток-мишеней под воздействием эндотоксина. Проанализирован вклад отдельных медиаторов и цитокинов в развитие эндотоксинового шока и предложена схема его патогенеза.

ВВЕДЕНИЕ

Интерес к изучению эндотоксинового шока (ЭШ) и его клинического аналога септи­ческого шока (СШ) значительно возрос в последние десятилетия. В определенной мере это объясняется расшифровкой некоторых механизмов развития данного па­тологического процесса, а также высоким уровнем смертности при заболеваниях, осложняющихся ЭШ [23, 28, 37, 52, 65, 91, 97].

ЭШ - патологический процесс, характеризующийся тяжелыми расстройствами пери­ферической гемодинамики с неадекватной перфузией тканей и клеточной дисфункцией в ответ на массивную инвазию липополисахарида грамотрицательных бактерий (ЛПС) в системный кровоток (СК). Современные достижения иммунологии и молекулярной биологии позволяют отвести центральную роль в патогенезе ЭШ эндогенным полипептидным медиаторам - цитокинам, выделяющимся в ответ на взаимодействие ЛПС с различными клеточными системами организма.

ЛИПОПОЛИСАХАРИД ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ

Центральное звено патогенеза ЭШ - поступление в СК критического количества ЛПС (при инфекционных процессах, вызванных грамотрицательными бактериями, или при несостоятельности антиэндотоксиновых систем кишечника, печени и крови [2, 12, 15, 16, 17]), вызывающего развитие комплекса патологических процессов и приводящего к летальному исходу при ЭШ [12, 28, 37, 52, 79, 84]. ЛПС является облигатным структурным компонентом наружной мембраны клеточной оболочки грамотрицательных бактерий и выделяется при разрушении бактериальных клеток. Макромолекулярная структура эндотоксина включает три области: О-цепь, R-кор и липид А (рис. 1) [52]. О-цепь - полисахарид, построенный из повторяющихся олигосахаридных звеньев. Он определяет специфичность грамотрицательных бакте­рий. R-кор представлен олигосахаридом, с которым связан липид А, состоящий в основном из жирных кислот, глюкозамина и остатков фосфорной кислоты. Липид А практически идентичен у подавляющего большинства грамотрицательных бактерий, и именно с этой липидной структурой связана биологическая активность ЛПС. Своей липидной частью ЛПС может связываться практически со всеми клетками организма. Механизмы такого взаимодействия изучены недостаточно. Возможно, липид А способен непосредственно реагировать с липидным компонентом мембран, встраиваться в мембраны и дезорганизовывать их функцию, вызывать синтез и секрецию цитокинов.

Рис. 1. Схематическая архитектура эндотоксина (ЛПС): / - моносахарид, 2 - фосфат, 3 - длинные цепи жирных кислот

В зависимости от дозы ЛПС оказывает стимулирующее воздействие на клетки и системы организма или вызывает ряд патологических процессов, включая ЭШ. Исследования последних лет убедительно показали присутствие ЛПС в СК практически здоровых людей, что позволило постулировать наличие феномена "системной эндотоксинемии" как фактора поддержания иммунного гомеостаза организма [12]. Подтверждением этому может служить и тот факт, что ЛПС кишечной микрофлоры является индуктором синтеза различных цитокинов - необходимых и важнейших компонентов сети коммуникационных сигналов между клетками иммунной системы и других органов и систем [7, 25]. В физиологических условиях адекватно функцио­нирующие эндотоксинсвязывающие факторы организма обеспечивают достаточно эффективную защиту организма от вредных последствий действия высоких кон­центраций ЛПС. При развитии различных инфекционных процессов, стрессе, а также некоторых заболеваниях неинфекционного генеза увеличивается проникновение интестинального ЛПС в СК, что приводит к истощению факторов антиэндотоксинового иммунитета, снижению титра антиэндотоксиновых антител и развитию патологи­ческих реакций [1, 8]. Универсальная общепатологическая роль ЛПС в инициации различных патологических процессов в организме [4, 12] подтверждается, в частности, повышением концентрации эндотоксина в СК при травматическом и геморрагическом шоке [123] и стереотипной клинико-анатомической картиной большинства разновид­ностей шока. Шокогенная концентрация ЛПС в СК имеет видовые и индивидуальные различия и может зависеть от различных факторов. Установлено, в частности, что токсины стафилококка и стрептококка могут значительно увеличивать чувствитель­ность организма к повреждающему действию эндотоксина и даже невысокие уровни ЛПС в крови могут представлять опасность реализации его патогенного эффекта [48]. В экспериментальных исследованиях ЭШ показано, что концентрация ЛПС досто­верно снижается уже через 3-4 ч после введения, а вызванные им такие изменения как гиповолемия, лейкоцитопения, тромбоцитопения, активация калликреин-кинино-вой, фибринолитической и коагуляционной систем не нормализуются к этому време­ни [85]. Возможно поэтому применение антиэндотоксиновых антител в комплексе лечебных мероприятий при ЭШ не всегда эффективно [33, 87]. Однако, по данным других авторов [65], антагонисты ЛПС и антитела к нему подавляют секрецию макрофагами важнейших провоспалительных цитокинов, имеют положительный эф­фект при лечении грамотрицательного сепсиса и шока, снижают показатели смерт­ности. По-видимому, эффективность антиэндотоксиновой иммунотерапии во многом зависит от периода развития шокового процесса. Значительную роль в реализации биологической активности эндотоксина играет концентрация его в СК: при отно­сительно невысоких концентрациях наблюдается умеренная активация клеток-ми­шеней и положительный (физиологический) эффект, при высоких концентрациях -гиперактивация и патологический (развитие органопатологии) эффект.

Таким образом, системная эндотоксинемия, являясь важной составной частью иммунного и метаболического гомеостаза организма, при определенных условиях, особенно при тяжелой грамотрицательной инфекции и развитии ЭШ, способна вызвать каскад тяжелых патологических процессов.

КЛЕТОЧНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ КРОВИ

Большой интерес представляет взаимодействие ЛПС с клетками крови. Попав в СК, ЛПС индуцирует синтез и выброс цитокинов из ПЯЛ, мононуклеарных фагоцитов и других клеток, включая эндотелиальные [36, 37, 52, 84, 95]. Первичными мишенями для ЛПС являются моноциты и ПЯЛ. Моноцитам, традиционно адаптированным для выполнения клиринсовой функции, принадлежит одна из главных ролей в реализации биологических эффектов ЛПС [47, 52]. Они способны инактивировать и удалять ЛПС из СК, выделять важнейшие цитокины, участвующие в патогенезе ЭШ: фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-ос) и интерлейкины (ИЛ). Доказательством взаимо­действия ЛПС и макрофагов служат обнаруженные на поверхности последних рецепторы (CD14) как для ЛПС [56, 95, 121], так и для комплекса, возникающего после соединения эндотоксина с плазменным белком острой фазы - липополисаха-ридсвязывающим белком [105, 121]. Блокада этих рецепторов моноклональными антителами предотвращала синтез отдельных цитокинов [56]. ЛПС, связанный с белком острой фазы, может стимулировать синтез макрофагами ФНО-ос в кон­центрациях менее высоких, чем он вызывает в несвязанном состоянии [105, 121], а антитела к этому белку предотвращают развитие ЭШ [49].

Многочисленные публикации и собственные данные морфологических исследований экспериментального и клинического материала убедительно свидетельствуют о важ­ной роли ЛПС-активированных ПЯЛ в развитии эндотоксин-индуцированной па­тологии, особенно легочной ткани [10, 12, 16]. В частности, уже спустя 30 мин после инфузии ЛПС количество ПЯЛ в микрососудах легкого значительно увеличивается, большинство гранулоцитов, находящихся в маргинальном состоянии, несут на своей поверхности ЛПС [12]. В дальнейшем, на фоне нарастания маргинального лейкостаза и появления ЛПС-позитивных ПЯЛ в интерстиции, отмечаются морфологические признаки повреждения эндотелия и легочной ткани, наиболее выраженные в течение первых суток исследования [12, 88]. ЛПС-позитивные ПЯЛ обнаруживаются также и в просвете альвеол и мелких бронхов, из чего следует, что ПЯЛ являются ведущей транспортной единицей, осуществляющей вывод ЛПС из крови (и организма) через легкие. Этот процесс может сопровождаться развитием нейтрофильного альвеолита и респираторного дистресс-синдрома [12]. Об участии гранулоцитов в патогенезе эндотоксин-индуцированного повреждения легких свидетельствуют и многочисленные литературные данные. При увеличении дозы внутривенно введенного ЛПС прямо пропорционально повышается выделение ПЯЛ из легких и значительно возрастает абсолютное число ПЯЛ в бронхоальвеолярном лаваже [104]. Известно, что при контакте с ЛПС из ПЯЛ высвобождаются такие биологически активные агенты, как протеазы, лизосомные ферменты и радикалы кислорода, которые могут повреждать мембрану эндотелиальных клеток и способствовать повышению проницаемости [120].

Таким образом, обусловленное эндотоксином повреждение легких является одновременно ПЯЛ-зависимым. ЛПС-гиперактивированные лейкоциты могут вызывать аналогичного рода повреждения и в других органах. В частности, при эксперимен­тальном ЭШ феномен лейкостаза отмечается в венулярном отделе сосудистого русла сердечной мышцы параллельно с повреждением эндотелиоцитов и выходом мар­гинальных ПЯЛ за пределы сосуда [14]. Прилежащие к деструктивно измененным венулам и зонам лейкодиапедеза кардиомиоциты находятся в состоянии контрак-турного повреждения, что, по-видимому, связано с прямым действием гиперактиви­рованных эндотоксином ПЯЛ на сарколемму кардиомиоцитов. Получены убедитель­ные доказательства участия ЛПС-активированных ПЯЛ и в патогенезе повреждений почек и печени при тяжелой эндотоксиновой патологии [12, 66].

Итак, эндотоксин-активированные ПЯЛ обладают способностью вызывать широкую гамму морфологических нарушений при тяжелых состояниях, связанных с эндотоксиновой агрессией. ПЯЛ - основная эндотоксинсвязывающая популяция клеток крови [10]. Они непосредственно взаимодействуют с ЛПС через рецепторы CD 14, причем это связывание может блокироваться специфическими антителами к определенным участкам ЛПС [118]. ПЯЛ-индуцированное повреждение реализуется опосредованно - через цитокины, свободные радикалы кислорода и лизосомные энзимы, - что в условиях повышенной адгезивной активности этих клеток обусловливает локальное повреждение сосудистой стенки. Блокирование этих процессов моноклональными антителами предотвращает повреждение тканей и гибель эксперимен­тальных животных [52]. При внутривенном введении ЛПС волонтерам и экспе­риментальным животным первоначально возникает кратковременная лейкопения, которая сменяется лейкоцитозом, а затем вновь лейкопенией [12, 60]. Лейкопения объясняется гибелью ПЯЛ, их повышенной миграцией, в т.ч. в альвеолярное про­странство, и внутрисосудистой их секвестрацией в микроциркуляторном русле и сопровождается значительным увеличением концентрации медиаторов и активности лизосомных ферментов крови [89, 104]. Секвестрация ПЯЛ с их фрагментацией и высвобождением ферментов играет немаловажную роль в повреждении эндотелия капилляров и увеличении их проницаемости.

Большинство экспериментальных исследований однозначно свидетельствуют о прямом действии ЛПС на тромбоцитарное звено системы гемостаза. У приматов и кроликов при введении ЛПС происходит его фиксация на поверхности тромбоцитов, число последних в СК быстро падает [84]. Имеются многочисленные доказательства того, что взаимодействие эндотоксина с тромбоцитами служит триггерным механизмом каскадной патогенетической цепи ДВС-синдрома. ЛПС-активированные тромбоциты вызывают выброс оксида азота, простагландинов, вазоконстрикцию и активацию ПЯЛ [23].

Взаимодействие ЛПС с клеточными элементами крови - обязательный этап патогенеза ЭШ. Итогом его является активация клеток и выброс биологически активных веществ, в частности цитокинов, играющих центральную роль в развитии комплекса морфофункциональных изменений при ЭШ.

МЕДИАТОРЫ ДЕЙСТВИЯ ЭНДОТОКСИНА

Цитокины обеспечивают оптимальный метаболический гомеостаз и являются не­обходимыми трансмиттерами межклеточного взаимодействия, что позволяет рас­сматривать их как "микроэндокринную систему" [7]. Они играют важную роль в обеспечении иммунного гомеостаза благодаря способности работать по принципу Д.С. Саркисова - "антагонистическая регуляция функций - важнейший механизм поддержания гомеостаза" [11]. В малых концентрациях цитокины обладают широким спектром полезных свойств, а в высоких могут оказывать повреждающее дейст­вие [82].

До настоящего времени было принято считать, что цитокины секретируются не постоянно, а лишь в ответ на воздействие различных стимулов, среди которых центральное место занимает ЛПС. Феномен "системной эндотоксинемии" - феномен присутствия ЛПС в СК в физиологических условиях во всех возрастных группах, в том числе у новорожденных [12], - позволяет полагать, что процессы синтеза и секреции цитокинов идут постоянно, а их интенсивность зависит от концентрации ЛПС и активности эндотоксинсвязывающих и элиминирующих систем. Цитокины дейст­вуют либо в мембранно-ассоциированной, либо в диффузной форме, связываясь со спе­цифическими рецепторами на клетке-продуценте (аутокринное действие) или на соседних клетках (паракринное действие). В физиологических условиях цитокины действуют вблизи места их синтеза, выполняя регулирующую и защитную функцию. Преимущественная локальность их эффектов обусловлена непродолжительностью их

"жизни". Многие из них имеют очень маленький период полураспада (релаксирующий фактор эндотелия - 6 с, ФНО-ос - 6 мин). Тем не менее они успевают проявить свою биологическую, активность, мгновенно реагируя с соответствующими рецепторами, которые экспрессированы практически на всех клетках организма, кроме эритроци­тов [77]. Результатом этого взаимодействия является пролиферация, активация, диф­ференциация или гибель клеток-мишеней. В настоящее время цитокинам, перво­начально рассматриваемым как регулирующие факторы внутри иммунной системы, придают более широкие функции: реализацию межклеточных взаимодействий, фор­мирование интерактивных взаимодействий как между собой, так и с другими био­логически активными веществами, в частности с гормонами [25]. При патологических состояниях цитокины циркулируют в СК и могут действовать за пределами мест их образования (эндокринное действие) [6,42,44]. Гиперпродукция их может приводить к "метаболической анархии" и дисрегуляции синтеза цитокинов [76].

В последнее десятилетие описаны медиаторы, принимающие непосредственное уча­стие в патогенезе ЭШ и вызывающие прямо и/или косвенно значительные, а иногда и необратимые, изменения в метаболизме и иммунном гомеостазе, работе сердечно­сосудистой, дыхательной и других систем и органов (таблица). К ним в первую очередь относятся ФНО-а, ИЛ-1-(3 и ИЛ-6, фосфолипидный фактор активации тром­боцитов (ФАТ), лейкотриены, тромбоксан А2, фрагменты комплемента СЗа и С5а, релаксирующий фактор эндотелия или оксид азота (N0), эндотелии-1, токсичные радикалы кислорода, а также многие другие вещества [6, 23, 28, 34, 52, 86, 95]. Цитокины синтезируются различными клетками организма, включая макрофаги, ПЯЛ, тромбоциты, эндотелиальные клетки, астроциты, клетки микроглии, тучные и глад-комышечные клетки и др. В результате взаимодействия этих клеток с ЛПС по­вышается секреция ФНО-а и интерлейкинов, а затем увеличивается концентрация и других медиаторов действия ЛПС (ФАТ; лейкотриенов, тромбоксана A3 и проста-гландинов) [69]. Метаболиты арахидоновой кислоты вызывают вазодилятацию, агре­гацию тромбоцитов и ПЯЛ, участвуя в патогенезе экспериментального и клинического СШ, о чем, в частности, свидетельствует положительный терапевтический эффект при применении их антагонистов [41] и ингибиторов [69, 93]. ФАТ увеличивает клеточную адгезию и активность эндотелиальных клеток непосредственно или опо­средованно - через радикалы кислорода и метаболиты арахидоновой кислоты [71]. Применение антагонистов рецепторов ФАТ оказывает положительный эффект на гемодинамику при экспериментальном ЭШ [122].

В развитии шока также участвуют ИЛ-4, -8, -10, адгезивные молекулы [34, 53], кинины [68], тромбин [29], фактор депрессии миокарда [102] и другие агенты. Адге­зивные молекулы и тромбин вызывают повреждение эндотелия, тогда как ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10 обладают защитными свойствами [23, 61]. В частности, ИЛ-8 уменьшает адгезию нейтрофилов к эндотелию [90], а ИЛ-4 [6] и ИЛ-10 [50, 62, 78] ингибируют синтез ИЛ-1,ФНО-а, ИЛ-6, будучи антагонистами цитокинов воспаления. Предварительное введение ИЛ-10 предотвращало токсический эффект ЛПС в экспериментальной модели ЭШ [50, 62], что, возможно, связано со способностью ИЛ-10 уменьшать выброс интерферона-у [78] и тканевого фактора [101]. Уже спустя 90 мин после введения ЛПС отмечается пик концентрации ИЛ-10 в плазме [78], что совпадает с пиком концентрации ФНО-а. Быстрое нарастание содержания ИЛ-10 в плазме при эндотоксиновой агрессии можно расценивать как защитную реакцию на действие ЛПС.

Ключевую роль в развитии шокового процесса и патологических изменений в ор­ганах и системах при ЭШ многие авторы отводят ФНО-а [23, 42, 47, 52, 117]. Такой вывод основан на результатах следующих многочисленных клинических и экспери­ментальных исследований:

- введение больших доз ФНО-а вызывает многие из симптомов и признаков СШ, включая гипотензию, лейкопению, развитие отека легких, сердечно-сосудистые нарушения [86]; воспроизводит эффекты, вызываемые ЛПС в эксперименте [37]; обу­словливает секрецию ИЛ-1 и простагландина Е2 [20], ИЛ-6 [26];

Основные медиаторы, участвующие в патогенезе эндотоксинового шока


Медиатор

Основные эффекты

ФНО-а

Стимулирует выброс ИЛ-1, -6, -8, ФАТ, N0, лейкотриенов, тромбоксана А2, простагландинов, продукцию и фагоцитарную активность ПЯЛ

Поддерживает адгезионную способность ПЯЛ, эндотелиальных клеток, моноцитов, лимфоцитов, увеличивая экспрессию адгезивных молекул

Активизирует системы комплемента и коагуляции Обладает непосредственным токсическим действием на эндотелиальные клетки и увеличивает сосудистую проницаемость Вызывает повреждения кишечника,  печени, легких, надпо­чечников, гипотензию и обладает прямым кардиодепрессивным действием, уменьшая трансмембранный  потенциал кардио-миоцитов Стимулирует синтез коллагеназы

ИЛ-1

Стимулирует   выброс   ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8,   ФАТ,лейкотриенов, тромбоксана А2, простагландинов Активизирует Т- и В-клетки, продукцию антител Поддерживает адгезионную способность ПЯЛ, эндотелиальных клеток,   моноцитов, лимфоцитов,   активизируя   экспрессию адгезивных молекул Увеличивает прокоагулянтную активность эндотелия Действует синергично с ФНО-а,   потенцирует   летальный эффект ФНО-а. Поддерживает синтез адренокортикотропного гормона

 

ИЛ-2

Поддерживает выброс ФНО-а и интерферона-гамма

Снижает артериальное давление

Участвует в активации Т- и В-клеток

ИЛ-6

Поддерживает активацию ПЯЛ

Является хемотаксическим фактором для ПЯЛ

Уменьшает адгезию ПЯЛ к эндотелиальным клеткам

ИЛ-8

Ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6, интерферона-у Обладает противовоспалительным эффектом

ИЛ-10

Основной источник индукции синтеза интерферона-у

ИЛ-12

Стимулирует выброс ФНО-а, лейкотриенов, тромбоксана А2. Поддерживает активацию ПЯЛ, тромбоцитов и образование тромбов

ФАТ

Способствует увеличению проницаемости сосудов Проявляет негативное инотропное влияние на сердце. Снижает артериальное давление

Вызывает вазоконстрикцию и повреждение сосудов головного мозга

Лейкотриен В4

Поддерживает адгезию ПЯЛ к эндотелию

Увеличивает сосудистую проницаемость

Лейкотриены €4, D4, E4

Стимулируют выброс простагландина 12

Увеличивают сосудистую проницаемость вследствие со­кращения эндотелиальных клеток и увеличения межэндотелиальных пор

Уменьшают коронарный кровоток и сократительную способ­ность миокарда

Увеличивают сопротивление легочных сосудов Уменьшают мезентериальный кровоток

Тромбоксан А2

Поддерживает выброс релаксирующего фактора эндотелия, может стимулировать продукцию простагландина 12 Вызывает агрегацию тромбоцитов и ПЯЛ Увеличивает проницаемость сосудов Вызывает вазо- и бронхоконстрикцию

Простагландин Е2

Ингибирует продукцию ИЛ-1

В низких концентрациях стимулирует выброс ФНО-а, в высоких - подавляет его продукцию

Вызывает    вазодилятацию   и    улучшает   перфузию    тка­ней, уменьшая степень повреждения клеток Действует синергично с простагландином 12 в усилении эффекта серотонина и брадикинина на сосудистую проницаемость Ингибирует способность   ЛПС   вызывать   гипотензию   и повреждение желудочно-кишечного тракта

Простагландин 12

Ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, тромбообразование, обладает фибринолитическим действием. Вызывает йазодилятацию и улучшает перфузию тканей

Вызывает релаксацию гладкой мускулатуры

Интерферон-гамма

Поддерживает синтез ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, адгезивных молекул

Действует синергично с ФНО-сс в проявлении цитотоксического действия, усиливает экспрессию клеточных рецепторов для ФНО-а

Активирует В-клетки и продукцию антител

Активирует ПЯЛ и макрофаги

Оксид азота

Обладает выраженным сосудорасширяющим свойством

Ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов

Индуцирует портальную гипотензию

Эндотелии-1

Вызывает и поддерживает вазоконстрикцию и бронхоспазм

Вызывает почечную гипоперфузию и гипофильтрацию

Поддерживает выброс оксида азота и простагландина 12

Комплемент фрагмент СЗА

Стимулирует дегрануляцию тучных клеток и выброс сосудорасширяющих медиаторов

Поддерживает стимулируемый эндотоксином  выброс тромбоксана А2 и простагландина 12 Вызывает сокращение гладкой мускулатуры

фрагмент С5а

Стимулирует дегрануляцию тучных клеток и выброс сосудо­расширяющих медиаторов

Поддерживает стимулируемый эндотоксином выброс тром-боксана А2 и простагландина 12

Поддерживает синтез и секрецию ФНО-а

Вызывает активацию, миграцию, адгезию ПЯЛ

Усиливает проницаемость капилляров

Снижает системное сосудистое сопротивление и вызывает гипотензию

Фактор депрессии миокарда

Вызывает   обратимую   депрессию   миокарда, желудочков, снижение сердечного выброса Вызывает нарушение диастолического давления дилятацию


-   штаммы мышей, резистентные к действию ЛПС, не способны производить ФНО-а, хотя и чувствительны к действию экзогенного ФНО-сс [111], и, наоборот, мыши, генетически не способные производить ФНО-а, не чувствительны к воздействию эндотоксина [92];

-   введение ЛПС экспериментальным животным [59] и волонтерам [27, 59] инициирует выброс ФНО-а макрофагами и приводит к значительному увеличению концентрации ФНО-а в плазме крови; аналогичная картина наблюдается при ряде септических процессов, вызываемых грамотрицательной микрофлорой [27,28, 54];

-   высокие титры ФНО-а являются плохим прогностическим признаком при СШ у людей [27, 54] и прямо коррелируют со смертностью экспериментальных животных [106];

-   применение антител к ФНО-а или растворимых форм ФНО-рецепторов уменьшает выброс ИЛ-1, -6 [42, 43] и защищает организм от выраженных повреждений органов и летального эффекта, возникающего вслед за действием ЛПС [31, 37, 52,1171;

-   ФНО-а - самый ранний медиатор, секретируемый клетками организма в ответ на повреждающий агент: секреция начинается через 15-30 мин, пик концентрации в сыворотке наблюдается через 45—120 мин после бактериальной инвазии [42], введения ЛПС экспериментальным животным [51] и инфузии ЛПС волонтерам [32].

Однако необходимо отметить, что концентрация ФНО-а повышается и при отличных от СШ патологиях, таких как опухоли [21], системная красная волчанка [80], синдром приобретенного иммунодефицита [73], хроническая сердечная недоста­точность [74], грамположительная бактериемия, виремия, а также при наличии в СК грибов, паразитов [28, 34]. Далее, при многих септических процессах не наблюдается увеличения уровня ФНО-а [42, 54], а некоторые здоровые люди имеют соизмеримые уровни ФНО-а в плазме. Возможно, все эти различия связаны с неодинаковой чувствительностью используемых методов определения данного медиатора, видовы­ми и индивидуальными особенностями млекопитающих, с фазным характером сек­реции и быстрой утилизацией ФНО-а [42], а также с преобладанием местной секре­ции ФНО-а над системной [23]. Уровень ФНО-а может изменяться в различные периоды болезни, он зависит от баланса между количеством продуцируемого и утилизируемого ФНО-а. Немало факторов влияют на уровень циркулирующего ФНО-а: связывание с рецепторами, метаболизм, нейтрализация, ингибирование. Установлено, что ФНО-а, как и другие цитокины, образует крупномолекулярные комплексы за счет ассоциации с белками плазмы, в частности с альфа-2-макро-глобулином [28], и цитотоксическая активность таких комплексов в 2 раза выше, чем у исходного ФНО-а [3].

Введение ФНО-а экспериментальным животным вызывает симптомы, подобные таковым при СШ у человека. У мышей и крыс наблюдаются некрозы надпочечников и кишечника, кровоизлияния и воспалительные процессы в легких [111], ранние и выраженные метаболические нарушения, увеличивается проницаемость сосудов, раз­вивается гиповолемический шок, ацидоз, смерть [103]. Подобные результаты с сосудистым коллапсом и прогрессирующей гипотензией, снижением сердечного выброса, некротическими изменениями тканей, смертью были также отмечены у собак после инфузии ФНО-а [112]. Функциональные изменения, вызываемые ФНО-а, во многом зависят от тканеспецифических путей трансдукции сигнала. После связывания со спе­цифическими мембранными рецепторами ФНО-а активирует пострецепторный си­гнальный путь, заканчивающийся повышением или понижением посттранскрипционной активности некоторых клеточных генов в ядре [7]. Центральную роль в трансдукции сигнала для регуляции ЛПС-индуцированного синтеза цитокинов моноцитами играет протеинкиназа С [113], так как ингибирование ее значительно уменьшает образование ФНО-а и улучшает состояние больных при СШ [64]. Важное значение в механизме активации макрофага эндотоксином имеет и система кальций-кальмодулин [75]. На­личие большого количества рецепторов для ФНО-а на клетках-мишенях свиде­тельствует о том, что ФНО-а является важнейшим плейотропным цитокином, участвующим в межклеточных взаимодействиях и регулирующим многие биохими­ческие процессы в организме как в норме, так и при патологии.

ФНО-ос - не единственный медиатор, который может воспроизводить признаки ЭШ. Введение ИЛ-1 или ФАТ также вызывало состояние подобное шоку [72, 94], а уровень сывороточного ИЛ-1 коррелировал со смертностью пациентов с СШ [23]. Блокада рецепторов для ИЛ-1, введение антагонистов или моноклональных антител к ИЛ-1 ингибировали адгезию ПЯЛ к эндотелию [39], сопровождались увеличением выживаемости экспериментальных животных [31,81].

Наиболее коррелирует со смертностью при сепсисе и СШ концентрация ИЛ-6 в СК, но его введение не вызывало выраженных неблагоприятных изменений гемодинамики [99]. Относительно роли ИЛ-6 в системном воспалительном ответе существует два противоположных представления, свидетельствующих, с одной стороны, об анти­воспалительной регулирующей роли ИЛ-6 и способности его блокировать синтез ФНО-а [18], ас другой, - о положительных эффектах моноклональных антител, направленных против ИЛ-6 [107]. Биологическая активность ИЛ-6 исследована не полностью, но показано [100], что она частично совпадает с таковой ФНО-а и ИЛ-1. Скорее всего, ИЛ-6 является маркером системного воспалительного процесса, а не медиатором СШ [99].

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕДИАТОРОВ

Роль медиаторов и цитокинов в патогенезе ЭШ сложна и неоднозначна. Анализируя результаты действия отдельных медиаторов на организм экспериментальных жи­вотных, затруднительно связывать проявления ЭШ у человека с каким-либо одним медиатором или предсказывать их комплексный эффект в условиях целостного организма. Известно, что большинство описанных цитокинов способны вызывать секрецию других цитокинов (а в некоторых случаях и свою), с чем связан каскадный характер их образования. Собственные цитокины клетки нередко изменяют характер воздействия других цитокинов на ту же самую клетку [7]. Появляясь в острой фазе эндотоксиновой агрессии практически одновременно, цитокины могут проявлять синергический (что наиболее вероятно в условиях патологии) и антагонистический эффекты [23, 34], что в конечном итоге может даже приводить к формированию нового эффекта, не известного ни для одного отдельно взятого цитокина [7].

Взаимодействие различных медиаторов, сложная синхронизация их поступления в СК несомненно имеют важное значение в развитии широкого спектра патофизиологических изменений при ЭШ. ФНО-а, ИЛ-1 и ФАТ, например, способны потен­цировать свою секрецию и друг друга [34]. В частности, активация Т-клеток, вы­званная в значительной степени ИЛ-1, вызывает выброс интерферона-у, который, в свою очередь, стимулирует макрофаги, секретирующие большие количества ИЛ-1 [35]. ФНО-а и ФАТ стимулируют метаболизм арахидоновой кислоты, а ее произ­водные способствуют секреции ФНО-а и ФАТ. Для ИЛ-1 и ФНО-а более выражен синергизм при воспроизведении шокового состояния [6, 34, 52]. Они действуют си-нергично при повреждении эндотелиальных клеток легочных сосудов [72], вызывая агрегацию ПЯЛ и синтез тромбоксанов [7]. Такой синергизм является скорее всего результатом воздействия вторичных мессенджерных молекул, так как ИЛ-1 умень­шает число рецепторов для ФНО-а. Однако комбинированное применение в лечении ЭШ антицитокинов к ФНО-а и ИЛ-1 не имело положительного результата [81]. Получены новые данные о совместном действии ФНО-а и N0 - большинство своих эффектов на сердечно-сосудистую систему ФНО-а опосредует через NO [40].

Об активном взаимодействии различных цитокинов говорит и тот факт, что ней­трализация активности ФНО-а специфическими антителами приводит к снижению концентрации ИЛ-1, ИЛ-6 [43] и NO [31] во многих органах, а антагонисты ФАТ эффективны в лечении ЭШ, уменьшая содержание тромбоксана В2 и метаболитов арахидоновой кислоты [93], ФНО-а [91]. Увеличение синтеза ИЛ-1 влечет за собой повышение концентрации простагландина Е, который по механизму обратной связи угнетает образование ИЛ-1 [6] и способность макрофагов к синтезу цитокинов и других медиаторов. После индукции выброса простагландина 12 фактором некроза опухоли первый начинает подавлять синтез второго [90]. В то же время стимулированные макрофаги синтезируют ИЛ-1 и ИЛ-6, которые активизируют Т-клетки для произ­водства интерферона-у, ИЛ-2, ИЛ-4 и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора. В последнее время получены данные о стимуляции синтеза интерферона-у, принимающего непосредственное участие в развитии гиперчувстви­тельности к ЛПС [47] и летальности при ЭШ [58], цитокином ИЛ-12, продуцируемым антигенактивированными клетками [58,108].

Следует также отметить, что действия определенного медиатора зависят от конкретной ситуации: функционального состояния клетки-мишени, способности ее синте­зировать другие медиаторы и присутствия в зоне повреждения иных медиаторов [23]. Кроме того, они обусловлены состоянием органов и систем пациента до развития шо­кового процесса, длительностью шока, индивидуальной способностью продуцировать те или иные медиаторы [23,28].

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Циркуляция медиаторов в крови происходит до тех пор, пока они не инактивируются ингибиторами или не достигнут капилляров, где, они вызывают активацию и/или повреждение эндотелия. Если защитные силы эндотелия недостаточны, то раз­меры повреждения увеличиваются, повышается выброс медиаторов, развивается рефрактерная гипотензия, дисфункция миокарда и микроциркуляторного русла, сис­темный ацидоз, ДВС-синдром, гипоксия органов с формированием полиорганной недостаточности [37].

Повреждение эндотелия сосудов - один из важнейших этапов патогенеза ЭШ [12, 23]. Эндотоксин, ФНО-а, ФАТ, лейкотриены, тромбоксан А2, интерлейкины и другие биологически активные вещества, воздействуя на эндотелий, увеличивают его проницаемость, способствуют развитию стаза, повышают экспрессию адгезивных моле­кул на поверхности эндотелия для циркулирующих ПЯЛ, с чем может быть связано развитие маргинального лейкостаза и гранулоцитопении.

Эндотелиальные клетки, в свою очередь, способны к секреции различных ме­диаторов, в том числе мощного вазодилятатора - оксида азота (NO) и вазоконстриктора - эндотелина-1. Эти вещества взаимодействуют с системными и другими локальными средствами контроля за тонусом сосудов. При ЭП1 это равновесие нару­шается с преобладанием вазодилятаторного эффекта, усиливаемого действием ФНО-ос и ИЛ-1. Развитие же легочной гипертензии при ЭШ может объясняться преобла­данием секреции эндотелина или снижением продукции NO. Подтверждением этому могут служить обнаруженные высокие концентрации эндотелина в лимфе легкого у погибших животных по сравнению с выжившими после введения ЛПС [19] и поло­жительный эффект лечения легочной гипертензии ингаляцией N0 [119]. Стимули­рованные эндотелиальные клетки синтезируют также ФАТ - медиатор, обладающий как релаксирующим, так и констрикторным действием в зависимости от эффекторной концентрации. Генерализованная реакция эндотелия в ответ на возникший медиаторный хаос может обусловливать полиорганную недостаточность [22, 34], развитие которой во многом предопределяется способностью различных клеточных и гуморальных систем оказывать взаимопотенцирующий эффект.

После попадания ЛПС в СК и взаимодействия его с клеточными и гуморальными системами крови инициируется комплекс биохимических и патофизиологических про­цессов, который включает кардиопульмональную, сосудистую дисфункцию и развитие системной рефрактерной гипотензии, активацию системы комплемента, коагуляцию крови и развитие ДВС-синдрома, острый респираторный дистресс-синдром (легочную вазоконстрикцию и гипертензию, бронхоспазм, увеличение проницаемости и некардиогенный отек легких), острую почечную и печеночную недостаточность, мета­болический ацидоз [95, 97, 109, 115]. Эти нарушения являются результатом как прямого действия ЛПС [37], так и ЛПС-индуцированных клеточных и гуморальных медиаторов [35, 52]. Доказательством непосредственного повреждающего действия ЛПС могут служить обнаружение во многих клеточных и субклеточных структурах различных органов ЛПС-позитивных структур после внутривенного введения его экспериментальным животным [46].

Дисфункция миокарда при ЭШ связана с транзиторной ишемией миокарда и первично-метаболическими нарушениями [9, 13], с повреждающим действием ЛПС-перегруженных ПЯЛ [14] и/или с непосредственным действием фактора депрессии миокарда [102] и ФНО-а [110]. Нарушения функции сердечно-сосудистой системы при внутривенном введении ЛПС волонтерам подобны наблюдаемым при СШ в клинике и свидетельствуют о важной роли ЛПС в патогенезе кардиоваскулярных повреждений [79]. ЛПС-индуцированная активация системы коагуляции крови (через факторы XI, XII, выработку тромбина, различных медиаторов и цитокинов) приводит к развитию ДВС-синдрома [32], одного из облигатных проявлений СШ. Известно, что ДВС-синдром развивается преимущественно при септических состояниях, вызванных грамотрицательной микрофлорой [5]. На наш взгляд, он возникает как адаптивная ре­акция, биологическое предназначение которой - восстановление целостности эндотелиальной выстилки и замещение ее дефектов, появившихся в результате ЛПС-индуцированных десквамации и гибели эндотелиальных клеток. В развитии ДВС-синдрома принимает участие и тканевой фактор, производимый ЛПС-активированными или поврежденными макрофагами и эндотелиальными клетками [101]. Введение антител к тканевому фактору предотвращало эндотоксининдуцированный ДВС-синдром у кроликов [116]. Кроме того, в механизме развития ДВС-синдрома, по-видимому, немаловажную роль играет и ФНО-а, что подтверждается исследованиями свертывающей системы крови при СШ [76] и после введения ФНО-а волонтерам. Нам представляется наиболее вероятным, что развитие ДВС-синдрома, встре­чающегося в клинике других заболеваний, также обусловлено прямым и/или опосре­дованным действием эндотоксина.

Активация системы комплемента (фрагментов СЗа и С5а) приводит к вазодилятации, увеличению сосудистой проницаемости и адгезии ПЯЛ к сосудистому эндотелию [52]. Степень активации системы комплемента прямо коррелирует с ле­тальностью при СШ [55]. Последующий ЛПС-обусловленный выброс производных арахидоновой кислоты, свободных радикалов кислорода, лизосомных ферментов производит дополнительный локальный вазоактивный и цитотоксический эффект на различные структурные компоненты микроциркуляторного русла [52]. Более того, система комплемента принимает непосредственное участие и в активации процессов фибринолиза, что наряду с истощением факторов свертывания крови обусловливает развитие гипокоагуляции, которая является облигатным признаком неблагоприятного прогноза и исхода.

Причины рефрактерной гипотензии (из-за уменьшения системного сопротивления и/или дисфункции миокарда), скорее всего, заключены в непосредственном действии медиаторов (особенно ФНО-а) на сердце, действии фактора депрессии миокарда, выброса мощного вазодилятатора - оксида азота, комбинированном действии упомянутых выше медиаторов [23, 24] или в уменьшении чувствительности сосудов к вазоконстрикторам [57]. Кроме того, ЛПС ингибирует активность ангиотензинпреобразующего энзима, что приводит к уменьшению количества плазменного ангиотензина II и способствует развитию гипотензии [38]. Быстрое снижение артериального давления при ЭШ, возможно, связано с тем, что выброс оксида азота (мощного вазо­дилятатора) из эндотелиальных клеток при воздействии ЛПС происходит в течение нескольких минут [63]. Применение ингибиторов NO или NO-синтазы восстанавливает артериальное давление [40, 83, 98], стабилизирует гемодинамику [114], улучшает состояние при СШ [67] и снижает ЛПС-обусловленную летальность. Роль N0 в патогенезе ЭШ сложна и до конца не определена. При экспериментальном ЭШ наблюдаются парадоксальные эффекты NO. Он способствует гемодинамическим про­явлениям эндотоксинемии и в то же время защищает слизистую желудочно-кишечного тракта от повреждений [115], защищает эндотелий и поддерживает кровоснабжение органов [45, 87], является ингибитором адгезии тромбоцитов, ПЯЛ [45] и предотвращает вызванный эндотоксином тромбоз сосудистых клубочков почек у крыс. Противоречивы и данные о применении ингибиторов N0 и NO-синтазы в лечении ЭШ. По данным ряда авторов, их использование уменьшает сердечный выброс и оксигенацию тканей [83, 87], увеличивает летальность [30, 70].

Наиболее важные особенности СШ - снижение системного сосудистого сопротивления, гипоперфузия и гипоксия органов и тканей, формирование синдрома полиорган­ной недостаточности. Уменьшение артериовенозной разницы кислородного насыщения крови свидетельствует об ухудшении оксигенации и/или снижении способности потреблять кислород тканями и клетками. Возможно, это связано или с уменьшением тканевой перфузии подобно таковому при кардиогенном и гиповолемическом шоке, или с угнетением клеточного метаболизма при сохраненной и адекватной перфузии тканей [97]. Агрегация ПЯЛ и тромбоцитов, адгезия их к эндотелию и развитие маргинального лейкостаза также уменьшает кровоток в сосудах, приводит к выбросу медиаторов и супероксидных радикалов из ПЯЛ, принимающих непосредственное участие в повреждении клеток.

Результаты собственных исследований и данные литературы можно суммировать следующим образом (рис. 2). Пусковым моментом развития шокового процесса является эндотоксиновая агрессия - поступление в системный кровоток непривычно больших для организма порций ЛПС, с которым эндотоксинсвязывающие системы крови не способны успешно справляться (иммобилизовать, транспортировать и выводить из организма). Причинами развития эндотоксиновой агрессии теоретически могут быть: массовое одномоментное разрушение грамотрицательных микроорганизмов в очаге местного септического воспаления (как следствие успеха антибактериальной те­рапии); иммунодефицитные состояния (которые, как показывает клиническая прак­тика, всегда сопровождаются угнетением эндотоксинсвязывающих систем), развиваю­щиеся на фоне функционального срыва кишечного и/или печеночного барьеров и мас­совой гибели сапрофитной и/или патогенной грамотрицательной микрофлоры кишеч­ника (энтероколиты, сальмонеллезы, отравления, пероральная антибиотикотерапия). Кроме того, одной из наиболее возможных причин развития эндотоксиновой агрессии могут быть любые инфекционные и неинфекционные заболевания, сопровождающиеся шунтированием портального кровотока, портальной гипертензией, трофическими нарушениями слизистой оболочки кишечника (шок любой этиологии, цирроз печени, острая или нарастающая сердечно-сосудистая недостаточность и др.). Подтверж­дением этого является обнаруженный нами ранее феномен присутствия в систем­ном кровотоке больных инфарктом миокарда единичных ЛПС-перегруженных ПЯЛ [12].

Эндотоксиновая агрессия мобилизует резервные силы костного мозга на всех уровнях дифференцировки клеток миелоцитарного ростка, обусловливает развитие лей­коцитоза (со сдвигом лейкоформулы влево), который сменяется нарастающей лейко­пенией и появлением в СК все более юных клеточных форм (вплоть до мегакариоцитобластов). Возникающие как следствие эндотоксиновой агрессии гиперпро­дукция цитокинов и медиаторный хаос сменяются глубокой депрессией системы фиксированных макрофагов со всеми вытекающими отсюда последствиями (включая угнетение синтетической и секреторной функции клеток-мишеней). Таким образом, эндотоксиновая агрессия является фактором, не только мобилизующим функцию костного мозга, но и лимитирующим ее, так как нарушает один из важнейших законов стабильности работы органов и систем (жизнеспособности организма), который, по Д.С. Саркисову, заключается в асинхронности биологических ритмов клеток, их сос­тавляющих [11].

Рис, 2. Схема основных этапов развития эндотоксинового шока

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патогенез ЭШ состоит из нескольких этапов, определяющих сущность данного процесса. Инициирующим и ведущим звеном патогенеза ЭШ является поступление определенного количества эндотоксина - липополисахарида грамотрицательных бактерий - в СК и возникновение эндотоксиновой агрессии, дающей начало сложному кас­каду патологических реакций, ведущих в большинстве случаев к развитию полиорганной недостаточности и летальному исходу. Состоятельность тканевых защитно-компенсаторных механизмов допускает обратное развитие процесса на данном этапе. Патогенное действие ЛПС в значительной мере реализуется через активи­рованные ПЯЛ. Органное и системное действие ЛПС, определяющее течение ЭШ и судьбу макроорганизма, представляет собой следствие действия высвобождающихся из клеток-мишеней медиаторов. Среди множества биологически активных веществ, влияющих на развитие ЭШ, главнейшее место занимают полипептидные медиа­торы - цитокины, синтезируемые преимущественно макрофагами и ПЯЛ. Большинст­во (если не все) биологических эффектов ЛПС реализуется опосредованно, через цитокины, основным из которых при ЭШ, возможно, является ФНО-а. В связи с неод­нозначным, а порой и противоположным эффектом отдельных цитокинов и медиа­торов оценить их потенцирующее или депотенцирующее значение в широкой гамме цитокиновых взаимодействий на организм при ЭШ весьма сложно. Развивающийся при эндотоксиновой агрессии цитокиновый хаос и "метаболическая анархия" приводят к выраженной дисфункции органов и систем организма, формированию полиорганной недостаточности и развитию рефрактерного эндотоксинового шока. Расшифровка тонких механизмов развития патогенеза ЭШ открывает перспективу разработки новых методов профилактики и лечения или расширения арсенала лечебных средств, направленных на коррекцию нарушенных функций и прерывание многоступенчатой патогенетической цепи шокового процесса. Не подлежит сомнению и целесообраз­ность использования антицитокиновых препаратов при тяжелых формах инфекцион­ных заболеваний, в том числе угрожающих развитием ЭШ. Очевидно, что управление сложным механизмом развития ЭШ возможно лишь на основе углубленного изучения действующих патологических агентов и медиаторов шока, а также интимных сторон их воздействия на макроорганизм.

СПИСОК   ЛИТЕРАТУРЫ

1.     Анохин В.А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменение активности систем антитоксической защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Казань: Мед. ин-т, 1994. 40 с.

2.     Апполонин А.В., Яковлев М.Ю., Рудик А.А., Лиходед В.Г. //Журн. микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 1990. № 11. С. 100.

3.     Бондарев И.Э., Дорофейков В.В., Фрейдлин И.С, Щербак И.Г., Фрейдлин Т.С. //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. № 6. С. 673.

4.     Лиходед ВТ., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. // Арх. патологии. 1996. Т. 58. № 2. С. 8.

5.            Малиновский П.И., Решетников Е.А., Шипилов Г.Ф., Витвитская ИМ., Цибин В.И. // Хирургия. 1997. № 1.С. 4.

6.            Пальцев М.А. II Арх. патологии. 1996. Т. 58. № 6. С. 3.

7.            Пальцев М.А., Иванов А.А. // Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995. 224с.

8.            Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. // Арх. патологии. 1989. № 12. С. 74.

9.            Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. //Патол. физиология и эксперим. терапия. 1990. № 2. С. 45.

10.    Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н. II Арх. патологии. 1989. № 5. С. 3.

11.    Саркисов Д.С. Очерки общей патологии. М.: Медицина, 1993. 512 с.

12.    Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Ав тореф. дис... д-ра мед. наук. М.: НИИМЧ РАМН, 1993. 55 с.

13.    Яковлев М.Ю. //Вестн. АМН СССР. 1981. № 6. С. 26.

14.    Яковлев М.Ю. // Арх. патологии. 1985. № 7. С. 34.

15.    Яковлев М.Ю. //Казан, мед. журн. 1988. № 5. С. 353.

16.    Яковлев М.Ю., Кубатиев А.А., Крупник А.И., Бондаренко В.М., Суджан Е.В. //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989. № 6. С. 765.

17.    Яковлев М.Ю., ЛиходедВ.Г., Аниховская И.А., Конев Ю.В., Пермяков Н.К. //Арх. патологии. 1996. № 2. С. 41

18. Aderka D., Fisher S., Levo У., Holtmann И, Hahn Т., Wallach D. //Lancet. 1985. V. 2. P. 1190.

19. Armstead V.E., Perkowski S.Z., Woolkalis M.J., Spath J.A., Gee MM. //Shock. 1995. V. 4(5). P. 361.

20. Bachwich P.R., Chensue S. W., LarrickJ.W., KunkelS.L. //Biochem. and Biophys. Res. Communs. 1986. V. 136. P. 94.

21. Balk-will F, Osborne R, Burke F, Naylor S, Talbot D., Durbin H. //Lancet. 1987. V. 2. P. 1229.

22. BohrerH., Schmidt K, Bach A. //Zbl. Chirurg. 1993. B. 118(8). S. 482.

23. Bone RC. //Ann. Internal Med. 1991. V. 115(6). P. 457.

24. Broner СW., ShenepJ.L., Stokes D.C., Fairclough D., Hildner W.K., Storgion S.A., RehgJ.E. //]. Infect. Diseases. 1993. V. 167(1). P. 141.

25. Brouckaert P.O., Libert C, Evaraerdt B. //Immunobiology. 1993. V. 187. P. 317.

26. Brouckaert P.O., Spriggs D.R, Dimetri G. II J. Exptl Med. 1989. V. 169(6). P. 2257.

27. Calandra Т., Baumgartner J. D., Grau G.E., Wu MM., Lambert P.H, Schellekens J. // J.Infect. Diseases. 1990. V. 161(5). P. 982.

28. Casey L.C., Balk R.A., Bone RC. //Ann. Internal Med. 1993. V. 119(8). P. 771.

29. Cicala C, Bucci M.R, Maraganore J.M., Cirino G. //Life Sci. 1995. V. 57(20). P. PL307.

30. Cobb J.P., Natanson C, Solomon M.A., Koev L.A., Hoffman W.D., Banks S.M., Banner RL. // Clin. Res. 1991. V. 39. P. 321A.

31. Cunha F.Q., Assreuy J., Moss D.W., Rees D., Leal L.M., Moncada S., Carrier M., O'Donnell C.A., Liew FY. //Immunology. 1994. V. 81(2). P. 211.

32. Van-DeventerS.J.K, BullerH.R, Gate J.W., AardenL.A., HackCK, SturkA. //Blood. 1990. V. 76. P. 2520.

33. Van-Deventer SJ., van-der-Linden C.J., RoordJJ, Schellekens J.F, Schellekens H. //Nederl. tijdschr. geneeskunde. 1993. V. 137(7). P. 334.

34. Dinarello C.A., Cannon J.G //Ann. Internal Med. 1993. V. 119. № 8. P. 853.

35. Dinarello C.A., Cannon J.G, WolffSM. //Infect. Diseases. 1988. V. 10. P. 168.

36. Dinerman J.L., Mehta J.E. // 1. Amer. Coll. Cardiol. 1990. V. 16. P. 207.

37. Dunn D.L. //Chest. 1991. V. 100. № 3. P. 164S.

38. Dunn С. W., Horton J. W. //Circ. Shock. 1993. V. 40(2). P. 144.

39. Eisenberg S.P., Thompson P.C, Cox G.N. //Cytokine. 1989. V. 1. P. 90.

40. Fahey T.J., Yoshioka Г., Shires G. T, Fantini G.A. //Ann. Surg. 1996. V. 223(1). P. 63.

41. Fink M.P. O'Sullivan B.P., Menconi M.J., Wollen P.S., Wang H, Youssef M.E., Fleisch J.H. //Crit. Care Med. 1993. V. 21(12). P. 1825.

42. Fong Y, LowryS.F. II Clin Immunol. Immunopathol. 1990. V. 55. P. 157.

43. Fong Y, TraceyKJ., Moldawer L.L. //J. Exptl Med. 1989. V. 170. P. 1627.

44. FordH.R, Hoffman R.A., Wings E.J. //Arch. Surg. 1989. V. 124. P. 1422.

45. Forstermann U., Nakane M., Tracey W.R //Europ. Heart. J. 1993. V. 14 (Suppl 1). P. 10.

46. FreudenbergM.A., FreudenbergN., Galanos С //Brit. J. Exptl Pathol. 1982. V. 63. P. 56.

47. Galanos C, FreudenbergM.A. //Immunobiology. 1993. V. 187 (3-5). P. 346.

48. Galanos C, Freudenberg M.A., Matsuura M. //Friedman H., Klein T.W., Nokano M„ Nowotny A. (eds.) Endotoxin, advances in experimental medicine and biology. New York: Plenum Press, 1990. P. 603.

49. Gallay P., Heumann D, Le-Roy D., Barras C, Glauser M.P. //Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1994. V. 91(17). P. 7922.

50. Gerard C, Bruyns C, Mar chant A., Abramowicz D., Vandenabeele P., Delvaux A., Fiers W., Goldman M., Velu T. //}. Exptl Med. 1993. V. 177(2). P. 547.

51. Girardin E, Grau G.E, Pannier L., Le-Coultre С //Circ. Shock. 1994. V. 42(1). P. 20.

52. Glauser M.P., Zanetti G., Baumgartner J.D., Cohen J. //Lancet. 1991. V. 338. P. 732.

53. Gomez-Jimenez J., MartinM.C, Sauri R, SeguraRM., EstebanF, RuizJ.C, NuvialsX, Boveda J.L., PeracaulaR, Salgado A. Hi. Infect. Diseases. 1995. V. 171(2). P. 472.

54. Grau G.E., Taylor Т.Е., Molyneux M.E., Wirima J.J., Vassatli P., Hommel M. //New England J. Med. 1989. V. 320. P. 1586.

55. Hack C.E, Nuijens J.H, Felt-Bersma RJF. //Amer. J. Med. 1989. V. 86. P. 20.

56. HaziotA., RangG.W., LinX.Y, Silver J, GoyertS.M. II}. Immunol. 1995. V. 154(12). P. 6529.

57. Hauser G.J., Dayao E.K., Zukowska-Grojec Z. //Life Sci. 1995. V. 57(3). P. 235.

58. Heinzel P.P., Rerko R.M., Ling P., HakimiJ, Schoenhaut D.S. //Infect. Immunol. 1994. V. 62(10). P. 4244.

59. Hesse D.G., Tracey K.J., Fong Y., Manoque K.R., Palladino M.A., Cerami A. //Surg., Gynecol, and Obstetr. 1988. V. 166. P. 147.

60. Hinshaw L.B. //Pathophysiology of shock, anoxia and i&hemia. Baltimore, 1982. P. 219.

61. Hotchkiss R., Nunnally I., Lindquist S., TaulienJ., Perdrizets G., Karl I. //Amer. J. Physiol. 1993. V.265.P.R1447.

62. HowardM., Muchamuel Т., Andrade S, Menon S. //J. Exptl Med. 1993. V. 177(4). P. 1205.

63. Hussain S.N. //Amer. J. Respir. 1995. V. 152(2). P. 683.

64. Inaba H, Numai Т., Araki M., Mizuguchi T. //Surg. Today. 1993. V. 23(3). P. 234.

65. Jachymek W. //Postepy hig. i med. doswiadcz. 1995. V. 49(1). P. 171.

66. Jaeschke H, Essani N.A., Fisher M.A., VonderfechtS.L., FarhoodA., Smith С W. //Hepatology. 1996. V. 23(3). P. 530.

67. Joly G.A., Narayanan K, Griffith O. W. //Brit. J. Pharmacol. 1995. V. 115(3). P. 491.

68. Katori M., Majima M, Odoi-Adome R, Sunahara N.. Uchida Y. //Brit. J. Pharmacol. 1989. V. 98. P. 1383.

69. Klabunde R.E., Calvello С //Shock. 1995. V. 4(5). P. 368.

70. Koga K, Sata Т., Nanri H, Sana H, Ikada M., Shigematsu A. II Life Sci. 1995. V. 57(25). P. 2309.

71. Koltai M, HosfordD., Braquet P.G //New Horiz. 1993. V. 1(1). P. 87.

72. Kurt-Jones E.A., Fiers W., PoberJ.S Hi. Immunol. 1987. V. 139. P. 2317.

73. LahdevirtaJ., Maury C.P., Teppo A.M., Reppo Я //Amer. J. Med. 1988. V. 85. P. 289.

74. levine В., Kalman J., Mayer L., Fillit H.M., Packer M. //New England J. Med. 1990. V. 323. P. 236.

75. LoC.-J, Garcial, Cryer H.G, Maier RV. II Arch. Surg. 1996. V. 131.P. 44.

76. Mammen KF. //Intensive Care Med. 1993. V. 19 (Suppl 1). P. S29.

77. Manoque K, van Deventer S., Cerami A. //The cytokin handbook. London, San Diego, 1991. P.. 241.

78. Marchant A., Bruyns C, Vandenabeele P., Ducarme M, Gerard C, Delvaux A., Groote D., Abramowicz D., Vein Т., Goldman M. //Europ. J. Immunol. 1994. V. 24(5). P. 1167.

79. Manich G.D., Boujoukos AJ., Suffrendini A.F. //Immunobiology. 1993. V. 187(3-5). P. 403.

80. Maury СР., Teppo A.M. //Arthritis Rheum. 1989. V. 32. P. 146.

81. McNamara M.J., Norton J.A., Nauta RJ. //J. Surg. Res. 1993. V. 54(4). P. 316.

82. van der Meer J. W., Barza M., Wolff S.M., Dinarello C.A. //Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. P. 1620.

83. Mitaka C, Hirata Y, Ichikawa K., Uchida Т., Yokoyama K, Nagura T, Tsunouda Y, Amaha K. II Amer. J. Physiol. 1995. V. 268 (5 Pt 2). P. H2017.

84. Morrison D.C, Ulevitch RJ. //Amer. J. Pathol. 1978. V. 93. P. 526.

85. Naess F, Roeise O., Pilligram-Larsen J. //Circ. Shock. 1989. V. 28(2). P. 89.

86. Natanson C, Eichenholz P.W., Danner R.L. //J. Exptl Med. 1989. V. 169(3). P. 823.

87. Natanson C, Hoffman W.D., Suffredini A.F., Eichacker P.Q., Danner R.L. //Ann. Internal Med. 1994. V. 120(9). P. 771.

88. Nieman GF, Gatto L.A., PaskanikA.M., Yang В., Fluck R., Picone A. //Crit. Care Med. 1996. V. 24(6). P. 1025.

89. Nies A.S, Forsyth R.P., Williams ME, Melmon K.Z.tf Circulat. Res. 1968. V. 22. P. 155.

90. de Nucci G, Thomas R., D'Orleans-Juste P., Antunes E., Walder C, Warner N.D. //Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. P. 9797.

91. Ogata M., Matsumoto Т., Koga К, Takenaka I, Kamochi M., Sata Т., YoshidaS., Shigematsu A. // Infect. Immunol. 1993. V. 61(2). P. 699.

92. Offenstadt G, Guidet В., Staikowsky F. //Pathol. Biol. (Paris) 1993. V. 41 (8 Pt 2). P. 820.

93. OkanoS, Tagawa M, Urakmva N. Hi. Vet. Med. Sci. 1995. V. 57(1). P. 81.

94. OkusawaS, GelfandJA., Ikejima Т., ConollyRJ., Dinarello C.A. //J. Clin. Invest. 1988. V. 81. P. 1162.

95. OlsonN.C, HellyerP.W., Dodam JR. //Brit. Veterin. J. 1995. V. 151(5). P. 489.

96. ParrilloJ.E. //Ann. Internal Med. 1991. V. 115(6). P. 491.

97. ParrilloJ.E. //New England J. Med. 1993. V. 328(20). P. 1471.

98. Pastor СМ., Losser M.R., Payen D. //Hepatology. 1995. V. 22(5). P. 1547.

99. Preiser J,C, Schmartz D., Van der Linden P., Content J., Vanden Bussche P., Buurman W. //Cytokine. 1991: V.3. P. 1.

100.                    Ramadori G., van Damme J, Rieder H. Л Europ. J. Immunol. 1988. V. 18(8). P. 1259.

101.                    Ramani M, Ollivier V., Khechai F. //FEBS. Lett. 1993. V. 334(1). P. 114.

102.                    ReillyJ.M., Cunnion R.E., Burch-Whitman C, Parker MM., ShelhamerJ.H., Parrillo .I.E. //Chest. 1989. V. 95. P. 1072.

103.                    RemickD.G., Kunkel R.G., LarrickJ.W., KunkelS.L. //Lab. Investig. 1987. V. 56. P. 583.

104.                    RinaldoJ.E, Dauber J.H. //). Leukocyt. Biol. 1985. V. 37. P. 87.

105.                    Schumann R.R., LeongS.R., Flaggs G.W., Gray P.W., WrichtS.D., Mathisin J.C., Tobias P.S., UlevitchJ. //Science. 1990. V. 249(21). P. 1429.

106.                    Stabel TJ, Fedorka-Cray P.J., GrayJ.T. //Amer. J. Veterin. Res. 1995. V. 56(8). P. 1012.

107.                    Storms H.F., Pearce M.K., Tewari А. 1П. Immunol. 1990. V. 145. P. 4185.

108.                    Stern A.S, Magram J, Presky D.H. //Life Sci. 1996. V. 58(8). P. 639.

109.                    Taverna da Silva, Kaulbach H.C, Chuidian F.S. //New England J. Med. 1993. V. 328. P. 1457.

110.                    Thyrault M., Chemla D., CoiraultC, Lecarpentier Y. //Arch, malad. coeur. et vaisseaux. 1993. V. 86(3). P. 349.

111.                    TraceyKJ., BeutlerN., LowryS.F., Merryweather J., WolpeS., MilsarkI.W. //Science. 1986. V. 234. P. 470.

112.                    TraceyKJ., LowryS.F., Fahey TJ. //Surg., Gynecol, and Obstetr. 1987. V. 164. P. 415.

113.                    TschaikowskyK. //Biochim. etbiophys. acta. 1994. V. 1222(1)7P. 113.

114.                    Vallance P., MoncadaS. //New. Horiz. 1993. V. 1(1). P. 77.

115.                    Wallace J.L., Cirino G., McKnight G. W., Elliott S.N. //Europ. J. Pharmacol. 1995. V. 280(1). P. 63.

116.                    Warr ТА., Mohan Rao L. V., RapaportS.I. //Blood. 1990. V. 75. P. 1481.

117.                    Watanabe S., Mukaida N., Ikeda N., Akiyama M., HaradaA., Nakanishi /., Nariuchi H., Wata nabe Y., Matsushima К //Internal. Immunol. 1995. V. 7(7). P. 1037.

118.                    WeersinkA.J.L., van KesselK.P.M., TorensmaR//}. Immunol. 1990. V. 145(1). P. 318.

119.                    WeitzbergE, Rudehill A., ModinA., LundbergJM. //Crit. Care Med. 1995. V. 23(5). P. 909.

120.                    Wong G., Fox R, Demling R.H. II Surgery. 1985. V. 97. P. 300.

121.                    Wright S.D., Ramos R.A., Tobias P.S., Kim S, Miura К //Science. 1990. V. 249. P. 1431.

122.                    YamanakaS, Iwao K, Yukimura T. //Brit. J. Pharmacol. 1993. V. 110(4). P. 1501.

123.                    Yao Y.M., BahramiS, LeichtfriedG, RedlH., SchlagG. //Ann. Surg. 1995. V. 221(4). P. 398.

НИИ морфологии человека РАМН, Москва

I.M. SALAKH0V, A.I. IPATOV, Yu.V. KONEV, M.Yu. YAKOVLEV

MODERN ASPECTS OF ENDOTOXIN SHOCK PATHOGENESIS

Research Institute of Human Morphology, Russian Academy of Medical Sciences,

Moscow, Russia

A lypopolysaccharide found in gram-negative bacteria is a key factor that initiates development of an endotoxin shock. A variety of pathogenic effects in the lypopolysaccharide is due to the action of different mediators releasing from cells-targets under influence of endotoxin. Contribution of some mediators and cytokines into development of the endotoxin shock is analysed, a scheme of its pathogenesis is proposed.