Бюлл. ВНЦ РАМН. – 2005 с. 15-18


КИШЕЧНЫЙ ЛИПОПОЛИСАХАРИД: СИСТЕМНАЯ ЭНДОТОКСИНЕМИЯ - ЭНДОТОКСИНОВАЯ АГРЕССИЯ - SIR-СИНДРОМ И ПОЛИОРГАННАЯ НЕДОСТАЧНОСТЬ, КАК  ЗВЕНЬЯ ОДНОЙ ЦЕПИ

М.Ю. Яковлев

Институт обшей и клинической патологии КДО РАЕН,  г. Москва

   Эндотоксин (ЭТ) представляет из себя липополисахарид (ЛПС) молекулярным весом 30-60 кд, в состав которого входит общая для ЭТ всех грамотрицательных бактерий структура - гликолипид Re-хемотипа (ГЛП). Именно эта гидрофобная структура ответственна за весь спектр общих для ЛПС любого происхождения свойств, который может иметь как полезную, так и патогенную на­правленность своего биологического действия.

         В физиологических условиях ЭТ поступает из кишечника дробно, а потому и обнаруживается в плазме периферической крови лишь в каждом третьем случае в концентрации до 1.0 Еu/мл (83.3 пг/мл) при постоянном присутствии в об­щей гемоциркуляиии ЛПС-позитивных полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ), что позволи­ло постулировать новое биологическое явление, получившее название "системная эндотоксинемия" (СЭЕ). Большая часть (около 95%) ки­шечного ЛПС элиминируется системой фиксиро­ванных макрофагов печени, в которых, в резуль­тате взаимодействия с ЭТ, активируется синтез фактора некроза опухоли, интерлейкинов и интерферонов, обеспечиваюших общую (неспецифическую) резистентность организма: противо­опухолевый, антибактериальный и противирусный иммунитет. Меньшая часть (около 5 %) ки­шечного ЛПС потребляется иными клетками организма, в которых, в результате взаимодейст­вия с ЭТ, активируется протеинкиназа С и сни­мается репрессия с генома. ЭТ активирует прак­тически все системы организма: ЦНС, эндокринную, кроветворную и иммунную. Потребность организма в мультипотентном активаторе, коим является ЛПС, постоянно изменяется под воздей­ствием внешней среды. Ключевым звеном в регу­ляции поступления ЭТ из кишечника в общий кровоток является симпатоадреналивая система. Ее активность определяет величину сброса пор­тальной крови по шунтам минуя печень, орган полностью элиминирующий весь поступающий в него ЛПС. Перераспределение кишечного ЭТ в пользу иных систем в условиях стресса, по-видимому и является ключевым в пластическом обеспечении гиперфункции. Подтверждает это положение обнаруженный нами факт значитель­ного повышения физиологической концентрации ЛПС в общем кровотоке у спортсменов по мере роста мастерства и гипертрофии мышц. СЭЕ ре­гулирует активность и других систем организма, в частности, системы гемостаза и иммунитета, ко­стномозгового кроветворения. "Раздражение" ЭТ миелоцитарного ростка может (в зависимости от концентрации ЛПС) увеличивать "вброс" в общую гемоциркуляцию дифференцированных, юных, бластных и, по-видимому, стволовых клеток, столь необходимых гиперфункционирующим структурам. Регуляция активности иммунной системы может определяться изменяющейся концен­трацией кишечного ЭТ в общем кровотоке и в си­лу того обстоятельства, что ЛПС взаимодействует с toll-рецепторами, которые определяют актив­ность врожденного (естественного) иммунитета, а значит и адаптивного, поскольку первый опре­деляет уровень функционирования второго. Кроме того, ЭТ активирует бактериоцидную, адгезивную и миграционную способность ПЯЛ, ко­торые выполняют роль «пограничников-ками­кадзе» в слизистых, граничащих с внешней сре­дой. Изменяющаяся концентрация ЛПС в общем кровотоке может определять и численность «рек­рутированных» ПЯЛ (в норме: от 3 до 8 % ЭТ-позитивных ПЯЛ). Этим обстоятельством можно, в определенной степени, объяснить и достаточно широкий диапазон физиологических концентраций не только гормонов и цитокинов, но и самых различных метаболитов, в частности, продуктов перикисного окисления липидов, т. к. способ­ность ЛПС активировать последний хорошо из­вестна. Таким образом, СЭЕ определяет необхо­димый уровень базовой физиологической актив­ности различных систем организма в условиях постоянно изменяющейся внешней среды, кото­рая реализуется за счет очень широкого спектра биологических свойств ЭТ. его способности взаимодействовать с многочисленными рецепто­рами определяющими уровень активности клетки. Именно эта, уникальная, способность ЛПС явля­ется ключевой и в обшей патологии, патогенезе самых разнообразных заболеваний и синдромов, которые являются следствием "экдотоксиновой агрессии".

«Эндотоксиновая агрессия (ЭА) - патоло­гический процесс, обусловленный избытком ЛПС в системном кровотоке и относительной или аб­солютной недостаточностью антиэндотоксиново­го иммунитета (АЭИ), который имеет стереотип­ную клиническую и лабораторную манифестацию и трансформируется в то или иное заболевание в силу генетической и/или приобретенной пред­расположенности». Наиболее частыми клинико-лабораторными манифестами ЭА являются по­вышение температуры тела (ЛПС - эксклюзивный носитель пирогенности), лейкоцитоз или лейко­пения (раздражение миелоцитарного ростка, его истощение), проявления гипер- или гипокоагуляции и активации перисного окисления липидов. Весьма показательным является недавно получен­ный факт участия ЭА в патогенезе "лихорадки неясного происхождения" и "хронического суб­фебрилитета неясного генеза". ЭА принимает участие (если не является инициирующим факто­ром) в патогенезе атеросклероза (вызывая дис­функцию эндотелия), аллергических и аутоим­мунных заболеваний (за счет гиперактивации врожденного иммунитета), патологии беременных и новорожденных (гестоз, эклампсия, ранние ре­акции адаптации и сепсис новорожденных и др.), хронических вирусных болезней (гепатиты, увеиты и др.), хронических заболеваний мочеполовой системы и женского бесплодия, болезней сердеч­но-сосудистой и эндокринной системы. ЭА может носить острый и хронический характер (между ними имеются четкие клинические и лаборатор­ные различия). Основными причинами ее разви­тия являются стресс, недостаточность кишечного (чаше всего дисбактериоз) и печеночного барье­ров. Важную роль в развитии ЭА могут играть и иммудефицитные состояния (которые могут быть и ее следствием), поскольку направленность биологического действия ЛПС (полезная или па­тогенная) определяется не только концентрацией его в кровотоке, но и активностью АЭИ. Особую роль в понимании места ЭА в общей патологии занимают синдромы, в патогенезе которых ей принадлежит ведущая (если не инициирующая) роль.  Это  касается   в  первую  очередь  общего адаптационного синдрома, который предшествует развитию (и нередко сопровождает) практически всех заболеваний. В определенной степени это касается ЛВС и антифосфолипидного синдро­мов. Первый был постулирован именно на экспе­риментальной модели ЭА, а второй может быть (и, скорее всего, является) прямым следствием ЭА, которая, вызывая гиперактивацию врожден­ного иммунитета, обусловливает извращенную реакцию со стороны адаптивного иммунитета, направленную против собственных антигенов, которая может завершаться SIR-синдромом (sys­temic inflammatory response syndrome - SIRS: син­дром системного воспалительного ответа) и син­дром полиорганной недостаточности (СПОН).

SIRS и СПОН. Последний является по своей сути терминальной фазой развития первого, в ос­нове которой лежит прогрессирующая ЭА. Оче­видно именно поэтому, многие зарубежные иссле­дователи, термин СПОН считают синонимом эндотоксинового шока. Связанная с этим опреде­ленная терминологическая (семантическая) пута­ница присутствует в научной литературе в силу того обстоятельства, что до настоящего времени нет всеобщего понимания важной роли кишечно­го эндотоксина в патогенезе СПОН, хотя уже се­годня многие клиницисты знают, что у критиче­ски больных имеет место транслокация бактерий (в т. ч. и грамотрицательных) из кишечника в кро­воток. Это происходит в силу того обстоятельст­ва, что при развитии СПОН серьезно поврежда­ется кишечный барьер, который становится про­ницаем для бактерий, а истощенная ЭА иммунная система, не может оказать серьезное сопротивление бактериальной экспансии. Именно поэтому, в схему лечения больных с СПОН обязательно входят сильнейшие антибиотики и мощная инфузионная терапия с форсированным диурезом. В их отсутствии всегда "развивается сепсис", поскольку из крови высеваются бактерии и клини­цисты совершенно правомочно выставляют имен­но этот диагноз.

Для понимания процессов, которые лежат в основе механизмов развития SIRS и СПОН, не­обходимо знать какие органы и системы участву­ют в выведении ЭТ из общего кровотока. Наибо­лее активно ЛПС выводится из организма почка­ми, легкими и желчевыводящей системой. Наибо­лее важным ЭТ-выделяющим органом являются почки. "Свободный" ЛПС выводится посредством клубочковой фильтрации, связанный с гранулоцитами ЭТ, покидает кровоток через слизистые лоханок и мочевыводяшей системы. Кроме того, ЛПС выводится кожей в аналогичном с почками формате, а также всеми слизистыми в связанном с ПЯЛ состоянии, которые выполняют функцию первого барьера на пути проникновения в крово­ток инфекционного начала. Однако в условиях ЭА функция ПЯЛ извращается и становится аутоагрессивной. Гиперактивация перикисного окис­ления липидов и "выброс" свободных радикалов кислорода и лизосомальных ферментов вызывает альтерацию окружающих тканей и клеток.

Таков один из механизмов развития SIRS и, в последующем, СПОН. Другим важным аспек­том патогенеза этих синдромов является аутоим­мунный компонент, т. к. ЭА активирует естест­венный (врожденный) иммунитет, который опре­деляет уровень интенсивности функционирова­ния адаптивного. Последний, в силу своей природы, не различает собственные антигены от чужеродных и обусловливает аутоиммунное по­вреждение в первую очередь тех органов, "на плечи" которых ложится ответственность за выве­дение ЭТ из кровотока (повреждаемых ЛПС-гиперактивированными ПЯЛ). Именно поэтому, при тяжелых формах ЭА (SIRS, СПОН и др.) на пер­вый план выступает поражение почек и легких, которое при неблагоприятном течении ЭА при­водит к острой почечной недостаточности (ОПН) и острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС). ОПН начинается с полиурии, которая сменяется олигурией и при фатальном течении процесса - анурией. "Выход из строя" основного ЛПС-выделяющего органа обусловливает прогрессирование ЭА с поражением других ЭТ-выводяших систем: легких, печени, кожи и слизи­стых. Кроме того, поражается ЦHC и эндокрин­ные органы, т. к. концентрация ЛПС в общем кровотоке определяет уровень активности этих систем. ЭТ активирует нейроглию, которая зада­ет уровень интенсивности работы нейронов. В силу этого обстоятельства, фаза возбуждения при нарастающей ЭА сменяется заторможенно­стью или коматозным состоянием. Транспорт ЭТ в органы симпатоадреналовой системы осуществ­ляется при помощи липопротеидов высокой плотности, на "хвосте" которых ЛПС в них про­никает и активирует функцию. Вполне вероят­ным представляется, что голокриновый тип секреции в этих органах (в первую очередь надпо­чечников) может определяться именно ЭТ. Таким образом, крайне важный для процессов адапта­ции кишечный ЭТ может быть и непосредствен­ной патогенетической причиной развития заболе­ваний, SIRS и СПОН.

Лабораторная диагностика ЭА состоит из определения концентрации ЛПС в общем крово­токе и интегральных показателей активности АЭИ, его гуморального и гранулоцитарного звеньев. Наиболее приемлемым на сегодняшний день методом измерения концентрации ЛПС в био­логических жидкостях является ЛАЛ-тест, адап­тированный к клиническим условиям (Патент РФ № 2169367). Он основан на способности гемо­лимфы рачка Люмулюс полифемус коагулировать при взаимодействии с ЛПС (принципиально ана­логичной способностью обладает и кровь челове­ка). Направленность (полезная или патогенная) биологического действия ЭТ зависит не только от его концентрации в общем кровотоке, но и от ак­тивности АЭИ, которую можно оценить при по­мощи интегральных показателей, поскольку ис­пользование общепринятых методов требует про­ведение сотен анализов. Для скрининговой оценки активности гуморального звена АЭИ разра­ботан метод "СОИС-ИФА" (Скрининг-Оценка Иммунного Статуса. Патент РФ № 2011993), ко­торый основан на определении титров в у.о.п. (или концентрации в мг/мл) антител к наиболее общим антигенным детерминантам молекулы ЛПС различного происхождения (ГЛП и общему антигену энтеробактерий), ответственных за ку­пирование патогенных свойств ЭТ. Гранулоцитарное звено АЭИ оценивается при помощи ме­тода "ЛПС-теста-ИФА" (Патент РФ № 2088936), который позволяет определить резервы связыва­ния ЛПС гранулоцитами при помощи Fc-зависимого механизма. Результатов этих трех анали­зов достаточно для того, чтобы установить факт наличия ЭА и характера ее течения (острого или хронического). Хорошим подспорьем в определе­нии формы ЭА является общий анализ крови и гемостаза.

    Патологоанатомическая диагностика ЭА (SIRS и СПОН) должна основываться, в первую очередь, на прижизненных клинических и лабораторных данных, т. к. классическая патоморфологическая картина синдромов, детально изучен­ная при моделировании генерализованного феномена Шварцмана и эндотоксинового шока в 50-70 годы прошлого века на животных (обезь­яны, собаки, кролики, крысы, др.), основой кото­рой является системное воспаление, практически до неузнаваемости изменила свое "лицо". Причи­ной того является технология лечения критически больных людей, включающая в себя сильнейшие антибиотики, гормональные препараты и мощную инфузионную терапию с форсированным диуре­зом. В условиях интенсивной терапии (сопровож­дающейся лейкопенией или агранулоцитозом, свидетельствующих об истощении миелоцитарного ростка костного мозга) может практически полностью отсутствовать наиболее патогномоничный для этих синдромов морфологический признак - системный маргинальный лейкостаз и на передний план выступать отечный синдром. Последнее определяет целесообразность модели­рования синдромов на животных в условиях близ­ких к клинической практике сегодняшнего дня

         "Эндотоксикоз", проблемы и перспек­тивы изучения. Что означает этот термин, ко­торый не имеет внятного определения, хотя достаточно давно и весьма широко использует­ся в отечественной и зарубежной научной лите­ратуре? Несомненно то, что он означает наличие у пациента интоксикации, все попытки выяснения этиологии которой не имели успеха. Причиной развития "эндогенной интоксикации", факт нали­чия которой устанавливается клиникой и высокой концентрацией конечных продуктов перикисного окисления липидов и "средних молекул", может быть нераспознанная (в т. ч. скрытопротекающая) бактериальная и/или вирусная инфекции, пара­зитарная инвазия и/или ЭА иного происхожде­ния (стресс, дисбактериоз кишечника, др.). Могут быть и иные причины, но для того, чтобы их обсуждать и, тем более, изучать, необходимо иметь хотя бы рабочий вариант определения термина "эндотоксикоз". Кроме того, необходимо иметь унифицированный протокол исследования, со­держащий весь перечень инфекций и паразитов, равно как эндокринных нарушений (допустим тиреотоксикоз), которые должны быть исключены как возможные причины "эндогенной интоксика­ции". Вместе с тем, принципиально важным представляется отметить, что в патогенезе скрытопротекающих инфекций и эндокринной патологии, принимает участие кишечный ЛПС и, обуслов­ленная им, хроническая ЭА. Эти факты необхо­димо учитывать при моделировании эндотоксикоза в эксперименте на животных, клиницистам и прозекторам в их практической и научной дея­тельности. По формальным и основополагающим признакам все упомянутые в тексте патологиче­ские процессы могут быть отнесены к "эндотоксикозу" даже в той неопределенной смысловой на­грузке этого термина, которая существует на се­годняшний день. Таким образом, наиболее важ­ными для изучения проблемы являются:

·        формулировка рабочего варианта определе­ния термина "эндотоксикоз";

·        определение облигатных клинико-лабораторных признаков эндотоксикоза;

·        установление спектра облигатных клинико-анатомических признаков эндотоксикоза;

·        создание протокола клинических исследова­ний по изучению патогенеза эндотоксикоза;

·        изучение роли кишечного эндотоксина в ини­циации и прогрессировании эндотоксикоза;

·        унификация экспериментальных моделей ост­рого и хронического эндотоксикоза;

·        определение алгоритма профилактики и ле­чения эндотоксикоза.