Успехи современной биологии, 2004, №6, с.581-588

ЭНДОТОКСИНОВАЯ АГРЕССИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ УВЕИТОВ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ

Я.Х.Вышегуров и М.Ю.Яковлев

Институт общей и клинической патологии КДО РАЕН, Москва

Российский государственный медицинский университет, Москва

Анализ современных литературных данных свидетельствует о том, что до недавнего времени все попытки понять и расшифровать механизмы инициации и развития увеитов неясного генеза не принесли желаемого результата. Появление эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека и последующие затем экспериментальные и клинические исследования, позволили констатировать факт участия эндотоксина кишечной микрофлоры в патогенезе увеитов неясного генеза и определить направления поиска эффективных схем лечения этого хронического (рецидивирующего) заболевания, в механизмах развития которого помимо эндотоксиновой агрессии ключевая роль, по-видимому, принадлежит генетической предрасположенности.

Введение

Среди многочисленных глазных заболеваний особое место принадлежит увеитам, в основе которых лежит воспалительный процесс сосудистой оболочки глаза. Понимание процессов, происходящих в глазе при этой патологии, затруднено благодаря и тому обстоятельству, что до настоящего времени над исследователями давлеет давно укоренившееся представление об уникальности барьерных систем этого важного органа, на который не распространяются, или распространяются лишь в ограниченном виде, те стереотипные воспалительные реакции, которые характерны для подавляющего боль­шинства других органов и систем. Не ставя под сомнение накопленные нашими предше­ственниками данные о наличии гематоофтальмологического барьера и его уникальности, полученные зарубежными коллегами экспериментальные и наши клинические данные свидетельствует о том, что по отношению к эндотоксинам (ЭТ) грамотрицательных бакте­рий глаз животного и человека, в частности его барьерные системы, ничем не отличается от любого другого органа. Последнее не противоречит общепринятой концепции о нали­чии гематоофтальмологического барьера, потому как, согласно эндотоксиновой теории физиологии и патологии  человека [32-34,50], ЭТ кишечной  микрофлоры принимает участие и в обеспечении физиологических процессов, их регуляции. Именно это обстоятельство, изначально, и позволило нам предположить возможность экстраполировать накопленные экспериментальной наукой данные о стереотипных патогенных реакциях, возникающих в различных органах и системах организма в ответ на избыток ЭТ в общем кровотоке, на такой весьма уникальный орган, как глаз. Но прежде чем приступить к изложению и систематизации многочисленных литературных данных о патогенных свойствах ЭТ, мы сочли необходимым прежде привести информацию общего плана, касающуюся распространенности увеитов, их места в структуре глазных болезней, современных представлений о патогенезе заболевания, структуре и биологических свойствах ЭТ, методах диагностики эндотоксинемии и оценки активности антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ), и лишь затем, привести результаты экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о важной роли ЭА в патогенезе увеитов.

Увеиты являются весьма частым заболеванием и занимают в структуре заболевае­мости глазными болезнями весомое место. Среди них вирусные увеиты составляют от 2,3 до 30 %, туберкулезные - от 4 до 35 %, токсоплазмоз - от 1,3 до 40 %, ассоциирован­ные с системными и синдромными заболеваниями от 2 до 27,4%., неясной этиологии от 20 до 70 % [9,11,15]. Такой разброс в процентах встречаемости увеитов неясного генеза во многом определяется уровнем диагностических возможностей медицинских учреждений и предприятий. В целом в этиологической структуре заболевания основное место принад­лежит идиопатическим и HLA-В27-ассоциированным острым увеитам, а также ревматоидным, энтеровирусным (у детей) и герпетическим иридоциклитам, значительно реже встречаются - туберкулезные и стрептококковые. Вместе с тем, по обобщенным данным увеиты неясной этиологии, среди которых преобладают передние увеиты (иридоциклиты), составляют не менее 50% от общего числа заболевших. Последнее определяет актуаль­ность проблемы изучения их патогенеза.

Основные аспекты патогенеза увеитов. Важными факторами патогенеза заболевания являются: острые и хронические инфекции, переохлаждение, перегревание и хронический стресс, которые могут обусловливать иммунопатологические реакции и по­вреждение гематоофтальмологического барьера (ГОБ) [10,11] (N.B. все перечисленные факторы могут быть причиной развития ЭА, которая сама по себе может индуцировать как генерализованную, так и местную воспалительную реакцию [32-34] ). Ряд авторов полагают, что основным звеном патогенеза заболевания является дисбаланс Т- и В- систем иммунитета. В периферической крови больных увеитами отмечается как увеличение, так и уменьшение количества CD4- и CD8-клеток, изменение индекса Th/Ts, увеличение числа В-лимфоцитов или дефицит этих клеток при часто рецидивирующих формах заболевания [11,25,27]. В эксперименте на животных достаточно убедительно продемонстрирована важная роль Th в патогенезе увеита [8,11-13]. Обнаружена прямая корреляция между концентрацией циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и активностью увеита [16], возможность фиксации ЦИК в увеальной, трабекулярной и ретинальной тканях [22] и наличие аутоиммунной составляющей патогенеза заболевания [25,27]. Установлена важная роль итерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли-а (ФИО) в патогенезе увеитов [26,36,55]. Дальнейшее развитие событий разворачивается по классическому сценарию иммунного воспаления с вовлечением в патологический процесс системы комплемента, перикисного окисления липидов и других каскадных реакций, в результате которых образуется масса альтерирующих факторов, способных вызвать весь комплекс морфологических и клинических проявлений увеитов.

Очень важной представляется информация о генетической предрасположенности к увеитам, которая связана с HLA-B27. Изучение патогенеза HLA-ассоциированных забо­леваний свидетельствует об участии грамотрицательных бактерий в развитии заболевания [13], острая фаза которого развивается на фоне гиперкатехоламинемии [11,14]. Эти два факта имеют принципиальное значение, поскольку грамотрицательные бактерии реали­зуют свой патогенный эффект через ЭТ, а хронический стресс является одной из главных причин развития ЭА, которая эндотоксиновой теорией физиологии и патологии [33,34] квалифициркется как «предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных», реализующийся в ту или иную нозологическую форму благодаря генетической предрасположенности и действию местных факторов (в т.ч. вирусов).

Структура и свойства эндотоксина. ЭТ представляет из себя липиполисахарид (ЛПС), который является обязательным компонентом клеточной мембраны всех грамотрица­тельных кокков и бактерий. Он обладает очень широким спектром полезных и патогенных свойств благодаря наличию в своей структуре общего для ЛПС любого происхождения структурного компонента - гликолипида Re-хемотипа (ГЛП), состоящего из липида А и трех кетодезоксиоктаната [53]. Именно с ГЛП связан весь спектр общих для все ЭТ биологических свойств. Благодаря этому качеству ЛПС поликлональные антитела к ГЛП, содержащего около 200 эпитопов, способны выявлять ЭТ любого происхождения и снижать токсичность избытка ЛПС в модельных опытах на животных. Полезные или патогенные свойства кишечный ЛПС проявляет в зависимости от своей концентрации в общем кровотоке, которая зависит от «ЭТ-пропускающих» (кишечник, печень и гипоталаламус-гипофиз-надпочечники) и ЛПС-выделяющих (почки, печень, кожа, легкие, кишечник, др.) органов и систем, и активности антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ).

Полезные биологические свойства определяются способностью ЭТ поддерживать в состоянии необходимого физиологического тонуса (регулировать) активность противо­опухолевого (в т.ч. за счет ФНО-а), антибактериального и противовирусного иммунитета [32,34], которая определяется его способностью взаимодействовать с различными рецепторными системами (Тоll, СD, др.?) и активировать протеинкиназу С, снимающую репрессию с генома. Патогенная активность ЛПС при его избытке в общем кровотоке обусловливает острые или вялотекущие воспалительные процессы, которые лежат в основе развития самых разнообразных заболеваний и синдромов от лихорадки и ДВС-синдрома, до различных осложнений острых респираторных вирусных заболеваний у детей до болезней атеросклеротической природы (3,4,24,30,31). Такая вездесущая пато­генная активность ЭА объясняется способностью ЭТ гиперактивировать различные эффекторные клетки (главным образом макрофаги и гранулоциты), извращать их функцию, индуцировать их аутоагрессивность, активировать каскадые реакции и обусловливать развитие «медиаторного хаоса» [24,33]. Молекулярные механизмы действия ЛПС изучаются в десятках лабораторий, разбросанных по всему миру (в 67 странах), не так давно объединенных Международным эндотоксиновым обществом (уже проведшим 7 конференций), обобщены в 4-х томном руководстве и недавно вышедшем очень объемном сборнике обзоров по различным направлениям биологической активности ЭТ и результатам исследований полученных в эксперименте на животных, на различных экспериментальных моделях ЭА[38]. Однако осмысление этих многочисленных фактов развивалось лишь в плоскости инфекционных заболеваний, бактериемии и сепсиса, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (бактериями и кокками). Этим обстоятельством объясняется тот прискорбный факт, что в зарубежной научной литературе до последнего времени практически полностью отсутствовали клинические исследования, направленные на выяснение возможной роли кишечного ЛПС в патогенезе заболеваний «неифекционого генеза», болезней напрямую не связанных с грамотрицательными микроорганизмами. Этими объясняется и то прискорбное обстоятельство, что недавнего времени отсутствовала и необходимая для широких клинических исследований методологическая и методическая база, честь создание которой принадлежит представителям отечественной медицинской науки [2,12,20,28,29, 31-34,50].

Методы диагностики эндотоксинемии. Этой методической проблеме посвящен весьма объемлющий литературный обзор отечественных авторов, который мы не ставим своей целью повторять и отправляем заинтересованного читателя к первоисточнику[7]. Отметим лишь то обстоятельство, что на сегодняшний день наиболее приемлемым методом определения концентрации ЭТ в клинических условиях является так называе­мый «ЛАЛ-тест» (в различных авторских модификациях, в т.ч. и отечественных авторов [12,29]), основанный на способности гемолимфы рачка коагулировать при контакте с ЛПС, биохимический механизм которой аналогичен реакции свертывающей системы на ЭТ. ЛАЛ-тест создавался для нужд Фарминдустрии как альтернатива или замена биоло­гического теста на пирогенность солюционных лекарственных препаратов, более известного в узком кругу профессионалов как «биопроба на кроликах». Долгое время ЛАЛ-тест и использовался лишь для нужд фармацевтики, по известным (указанным выше) причинам не был востребован медиками и имел к тому весьма серьезные чисто технические ограничения. Но главные ограничения касались отсутствием посыла к его использованию, отсутствием мотивации к тому у исследователей клинического профиля. Понимание необходимости изучения роли кишечного ЛПС в патогенезе заболеваний «неинфекционного генеза» со стороны общих патологов и клиницистов только начинает приходить. И в той связи необходимо отметить, что изучение этой проблемы невозможно без учета роли АЭИ, активность которого во многом определяет направленность (регули­рующая или патогенная) действия ЭТ.

Методы оценки активности антиэндотоксинового иммунитета. Необходимость вве­дения самого термина «антиэндотоксиновый иммунитет» возникла не так давно. Сначала он использовался его родителями для простоты изложения материалов исследований, затем, по мере осознания значимости кишечного ЛПС в физиологии и патологии человека, он прочно вошел в научную семантику как очень важная составная часть иммунной защиты (собственно иммунитета). Оценить состояние иммунитета против патогенных свойств ЭТ с позиций классической иммунологии и оценки ее при помощи классического иммунного статуса просто невозможно. Невозможно использовать для этих целей и общепринятый микробиологами и инфекционистами методический подход, направленный на определение видоспецифичных антител, поскольку для достижения поставленной цели пришлось бы делать десятки тысяч исследований. Поэтому был использован иной методологический подход, который основан на выявлении лишь тех антител, которые с одной стороны способны реагировать с ЛПС любого происхождения, а с другой - взаимодействовать именно с той структурной компонентой (антигенными детерминантами) ЭТ, которая ответственна за общие биологические (в т.ч. патогенные) свойства ЛПС, купируя или снижая их активность. Такими антителами являются антитела к ГЛП и E.coli 014 с общим антигеном энтеробактерий, титры которых позволяют интегрально оценивают активность гуморального звена АЭИ. Этот авторский метод скрининговой оценки иммунного статуса получил название «СОИС-ИФА»[2,32]. Другим методом, специально разработанным для оценки гранулоцитарного звена АЭИ, является «ЛПС-тест-ИФА» [20], он оценивает резервные способности гранулоцитов свя­зывать ЭТ, дает весьма важную для исследователей и врачей информацию, поскольку именно эта популяция лейкоцитов является основной ЛПС-связывающей и выводящей клеточной системой крови [21,31,32].

Экспериментальные эндотоксиновые увеиты. В эксперименте увеит может быть воспроизведен на кроликах, крысах, мышах и морских свинках при внутривенном, подкожном, переднекамерном или интравитреальном введении ЛПС Salmonella typhimirum или кишечной палочки[35,41]. ЭТ вызывает офтальмоскопически и гистологически подтвержденный воспалительный процесс во внутренних оболочках глаза в различных дозах[40,43,51,52]. Причем показано, что синтетический липид А (активная часть ГЛП) - ответственный практически за все биологические эффекты ЭТ, во много раз активнее, чем
ЛПС нативный грамотрицательных бактерий [39]. И это понятно, поскольку на единицу веса приходится в десятки раз больше действующего начала. В модельных опытах на жтвотных ЭТ-индуцированый увеит проявляется, как острое воспаление переднего отрезка глаза, а, обусловленный им в глазу «каскад» иммунных реакций сопровождается активацией комплемента и осовобождением различного рода цитокинов (ФНО-а, интерлейкинов, интерферонов, факторов роста тромбоцитов, фибробластов и др.) [45, 47,
48].        Воспаление      характеризуется    временно-зависимым   разрушением гематоофтальмического барьера, что проявляется двухфазной экссудацией протеина и клеточной инфильтрацией, состоящей из макрофагов и гранулоцитов[37,44]. Клеточная инфильтрация и экстравазация протеина в переднем отрезке глаза достигает максимума от 20 до 24 часов после введения ЛПС с восстановлением целостности гематоофтальмического барьера полностью на 28- день [46]. Принципиально важным представляется отметить, что пик ЭТ-индуцированной воспалительной реакции аналогичен таковому и в других органах, что свидетельствует об отсутствии какой-либо исключительности глаза в реакции на экспериментальную ЭА. Первое звено взаимодействия между лейкоцитами и эндотелиальными клетками опосредуется селектинами, искусственная блокировка которых (Р- и Е-селектина), приводит к снижению выраженности ЛПС-индуцированного внутриглазного воспаления [49,54]. Наряду с воспалительными клетками, инфильтрирующими передних передний отрезок глаза при ЭТ-индуцированном увейте, и местные иммунокомпетентные клетки глаза (радужки и цилиарного тела), вовлечены в экспрессию
iNOS и являются основными источниками оксида азота [42,44]. В механизмах иммунного повреждения принимают участие и иные факторы: интерферон-гамма, интерлейкины 1,6,12 и ФНО-а [45,47,48], эйказаноиды и иные факторы.

Таким образом, для воспроизведения в эксперименте на животных переднего увеита достаточно всего лишь одного патогенного фактора - ЛПС. В механизмах воспалительного ЭТ-индуцированнго повреждения сосудистой оболочки глаза принимают как общие, так и местные факторы. Реакция со стороны глаза на ЭА аналогична таковым в других органах. Однако в доступной нам литературе, касающейся изучения патогенеза увеитов в клинической практике, мы не нашли ни одного исследования, посвященного выяснению возможной роли кишечного ЛПС или ЭА иного (септического) происхожде­ния в патогенезе внутриглазных воспалительных заболеваний. В этой связи следует отметить, что как местный, так и общий ответ человеческого организма на ЭА, мало чем отличается от таковой у животных. Выраженность этой реакции зависит от двух факто­ров: количества поступающего из кишечника в системную гемоциркуляцию ЛПС и активности ЭТ-связывающих и выделяющих систем. Поэтому, прежде чем приступить к краткому изложению фактического материала, полученного нами в результате Клини­ческих исследований патогенеза увеитов, целесообразно остановится на составляющих антиэндотоксиновой системы организма.

Антиэндотоксиновые системы. В этом разделе мы не будем рассматривать вопросы, касающиеся механизмов активного или пассивного транспорта ЛПС из кишечника в портальный кровоток. Этот очень важный аспект проблемы останется за рамками обсуждаемой нами проблемы, поскольку на сегодняшний день мы не располагаем какими либо достоверными данными о механизмах транспорта ЭТ из кишечника в кровоток. А потому, сосредоточим свое внимание на системах участвующих в процессах связывания и элиминации ЛПС из системного кровотока из организма. Надеемся, что эта информация будет весьма полезна для врачей, которые намерены изучать в клинических условиях роль кишечного ЛПС и ЭА в механизмах развития увеитов.

ЭТ-связывающая активность крови (ЭСА) определяется многими клеточными и гуморальными факторами, которые вырабатывались у человека и животных в процессе длительной эволюции. В экспериментах на животных было показано, что плазма крови может детоксицировать довольно большое количество ЛПС. Например, 1 мл нормальной плазмы может нейтрализовать 5-10 мкг ЭТ в течение 1 часа. Для сравнения, 1 г печени детоксицирует в течение того же времени 1-5 мкг ЛПС. У животных, толерантных к ЭТ, нейтрализующая способность 1 мл плазмы достигает даже 13-15 мкг ЭТ в час [5]. Наибольший вклад в гуморальную составляющую ЭС вносит АЭИ.. Высокой антиэндотоксиновой активностью обладают антитела к О-цепям ЛПС, но их роль в естественных условиях достаточно низка из-за большого разнообразия антигенных детерминант хвостовой част ЭТ Грамоторицательных бактерий, что, естественно, определяет очень низкую вероятность встречи О-специфических антител и соответствующих ЛПС. В связи с этим важная роль в гуморальной антиэндотоксиновой защите принадлежит антителам к глубоким детерминантам R-кора ЛПС, в частности, антителам к Re-гликолипиду. Этот гликолипид состоит из трех молекул КДО и липида А, которые входят в состав ЭТ всех грамотрицательных бактерий. Было показано, что при оппортунистических или госпитальных инфекциях, вызванных условно патогенными грамотрицательными бактериями, выживаемость больных прямо зависит от величины титров антител к Re-гликолипиду [5]. При брюшном тифе отмечена обратная зависимость между содержанием антител к Re-гликолипиду и тяжестью клинического течения [18]. У больных перитонитами с увеличением степени снижения титров антител к Re-гликолипиду увеличивалась частота развития осложнений и длительность пребывания в стационаре [5]. В этой связи необходимо отметить, что антитела к Re-гликолипиду, нейтрализующие ЛПС различных грамотрицательных бактерий, выявляются в больших или меньших титрах у всех практически здоровых людей, именно они интегрально отражают общую резистетность организма [2,32]. Однако кроме антиэндотоксиновых антител, в плазме крови содержится достаточно большое количество компонентов, способных связывать ЛПС. К ним относится ряд острофазных реактантов, в частности, некоторые арилэстеразы, С-реактивный белок и амилоид А, а также липид А связываю­щий белок, вызывающий дезагрегацию молекулы ЛПС на субединицы. Далее субединицы ЛПС взаимодействуют липопротеиды высокой удельной плотности (ЛПВП), связывающие более половины ЭТ в течение нескольких минут после его внутривенного введения [5]. Связывание ЛПС с ЛПВП приводит к значительному снижению его токсичности. Комплексы ЭТ с ЛПВП циркулируют в крови в течение 24 часов, затем постепенно поглощаются тканями и выводятся. Необходимо отметить, что ЛПВП играет значимую роль в защите от патогенного действия ЛПС. Отмечена корреляция между повышенной естественной резистентностью животных к ЭТ и высоким содержанием ЛПВП [5]. Содержание ЛПВП в плазме крови увеличивается после введения ЛПС. Показано также, что у больных перитонитами заметно снижается ЭТ-связывающая активность ЛПВП, которая сопровождается более тяжелым течением патологического процесса [5]. Следует отметить, что помимо вышеуказанных имеются и иные гуморальные факторы, способные неспецифически связывать ЛПС, к числу которых в первую очередь следует отнести альбумины крови.

Важную роль в защите организма от ЛПС играют также клеточные элементы крови. Способностью реагировать с ЭТ обладают тромбоциты, лимфоциты и моноциты, однако с позиций ЭСА главной ЛПС-акцептирующей клеточной популяцией крови является система полиморфноядерного лейкоцита (ПЯЛ) [31,32]. Это подтверждается данными о том, что у здоровых людей в тонких мазках крови обнаруживаются около 3,5% ПЯЛ, связавших ЭТ в кровотоке (in vivo) при помощи так называемого Fc-зависимого связывания [17,19,20]. Под воздействием ЛПС в этих клетках активируются мембранная и фагоцитарная функции, результатом которых является миграция их в маргинальный пула, а затем при наличии местных хемаатрактантов они покидают кровоток, а затем и организм (через слизистые, в физиологических условиях), унося на «своих плечах ЭТ [21,31,32,]. В этой связи необходимо отметить, что у здоровых людей в кровотоке имеются также ПЯЛ, способные к Fc-зависимому связыванию ЛПС при обработке мазков крови ЭТ in vitro, т.е. у здоровых людей имеются резервы связывания ЛПС гранулоцитами. Таким образом, ПЯЛ играют важную роль в выведении ЭТ из кровотока и организма. На этом феномене основан, разработанный сотрудниками Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, метод оценки «гранулоцитарного звена» АЭИ ЛПС-тест-ИФА»[20].

На основании изложенных материалов представляется возможным сделать заключение о том, что в физиологических условиях многочисленные клеточные и гуморальные факторы могут достаточно надежно защищать организм здорового человека от патогенного воздействия кишечного ЭТ. Однако, механизмы физиологического выведения ЛПС из кровотока и организма не ограничиваются выше приведенным. В частности, следует напомнить, что ЭТ, проникший из кишечника в систему воротной вены, захватывается системой фиксированных макрофагов печени (звездчатыми клетками, или клетками Купфера), с последующей детоксикацией в паренхиматозных клетках печени. В эксперименте на животных показано, что этот орган за 24 часа способен элиминировать до 90 % внутривенно введенного ЛПС»[5]. Теоретически ЭТ может выводится при помощи всех выделяющих органов и систем, как в свободном, так и в связанном с ПЯЛ виде. Однако наиболее активном в этом отношении органом являются почки [53]. В процессах элиминации ЛПС из организма участвуют также легкие и кишечник и, вероятнее всего, кожа. Интересным представляется отметить тот факт, что наиболее активные в ЭТ-выделяющем плане органы наиболее ранимыми при различной экстремальной патологии, которые нередко сопровождаются «шоковой почкой» или респираторным дистресс-синдромом («шоковом легком»). К ЛПС-элиминирующим органам можно отнести, как это ни странно, на первый взгляд, и надпочечники, который обладают способностью специфически захватывать ЛПВП, в т.ч. несущие на себе ЭТ. Концентрация ЛПС в этом органе при экстремальной патологии значительно увеличивается. Мы допускаем, что это может иметь и определенное адаптивное значение, поскольку ЭТ стимулировапть продукцию антистрессовых гормонов, повышающих устойчивость к ЛПС. Вместе с тем необходимо отметить, что ряде экстремальной патологии мы наблюдаем развитие и надпочечниковой недостаточности, которое по-видимому является следствием голокринового типа секреции.

Таким образом, в организме человека и животных имеется весьма эффективно работающие антиэндотоксиновые системы, которые в физиологических условиях если не блокируют полностью, то в значительной степени смягчают патогенный эффект поступающего из кишечника ЭТ. Активность этих систем крайне важно учитывать при изучении роли ЭА в патогенезе заболеваний, в т.ч. увеитов неясного генеза.

ЭА в патогенезе увеитов неясного генеза (клинические исследования). Приоритет проведения этих исследований принадлежит отечественным ученым, поскольку именно в России были впервые созданы необходимые методологические и методические предпосылки: сформулирована эндотоксиновая теория физиологии и патологии человека, созданы новые скрининговые диагностические эндотоксин-тест-системы («СОИС-ИФА», ЛПС-тест-ИФА», др.), адаптирован к клиническим исследованиям и усовершенствован метод определения ЛПС в кровотоке (ЛАЛ-тест). При помощи этих авторских методов были проведены первые клинические исследования и впервые получены чрезвычайно важные научные данные, подтвердившие наше предположение об участии ЭА в патоге­незе увеитов неясной этиологии, краткое изложение которых мы предлагаем вниманию заинтересованному Читателю.

В физиологических условиях ЭТ из кишечника в кровь поступает в «рваном» режиме, дробно (по-видимому это связано с процессами пищеварения) [33] и обнаруживается в системном кровотоке лишь в каждом третьем (в 33,82%) наблюдении в концентрации от О до 1,0 EU/мл (со средними показателями 0,19±0,03), тогда как при увеитах неясного генеза концентрация его возрастает в 10 раз, а частота обнаружения его в общем кровотоке больных увеличивается почти в трое (рис. 1,2) [1]. Принципиально важным представляется отметить и тот факт, что у пациентов констатирован не прирост антиэндотоксиновых антител к Re-гликолипиду (как это следовало ожидать), а значитель­ное уменьшение их титров, которое сопровождалось и недостаточностью гранулоцитарного звена АЭИ, проявлявшееся, как уменьшением количества ЛПС-позитивных ПЯЛ в общей гемодинамике и практически полным истощением резервов связывания ЭТ гранулоцитами. Дополнительные лабораторные исследования показали, что у всех пациентов с увеитами имели место и иные лабораторные признаки иммунодефицитного состояния, характеризующиеся значительным повышением титров антител к кандиде, и наличием лабораторных признаком дисбактериоза кишечника, которое, также можно квалифицировать одним из проявлений недостаточности иммунитета. И, пожалуй, наиболее неожиданным для нас оказался тот факт, что при выписке пациентов из стационара с клиническим улучшением показатели эндотоксинемии и АЭИ практически оставались прежними (с незначимыми различиями). Это послужило основанием считать, что используемая нами традиционная схема лечения увеитов неясного генеза, включающая в себя: кортикостероидные препараты и антибиотики, нестероидные противовоспалительные лекарства и ангиопротекторы, кератопротекторы и др., недостаточна эффективна, т.к. не устраняет ЭА. И действительно, уже через 3-6 месяцев у достаточно большого процента наших пациентов развился рецидив заболевания, который потребовал повторного курса стационарного лечения.

Таким образом, уже первые клинические исследования показали, что у больных увеитами неясного генеза имеет место все признаки ЭА (избыток ЛПС в системном кровотоке, недостаточность АЭИ, клиническая манифестация, обусловленная в первую очередь генетической предрасположенностью [33,34]), причиной развития которой является дисбактериоз кишечника и, по-видимому, психоэмоциональный стресс, обусловленный резким ухудшением зрения и угрозой его полной утраты.   Полученные нами результате явились мотивацией к планированию и проведению новых клинических исследований по поиску новых подходов в лечении увеитов неясного происхождения, которые могли бы наряду с клиническим эффектом устранять ЭА, которую мы рассматриваем как патогенетическую основу развития и рецидирования заболевания. Клинические исследования по поиску эффективных средств (их комбинации), наряду с использованием традиционной терапии, осуществляются на практически здоровых волонтерах и больных увеитами неясной этиологии под контролем скрининговых эндотоксин-тест-систем в нескольких направлениях:

Рис.1. Изменение содержания ЭТ в сыворотке крови больных увеитами неясной этиологии (по Т.Т.Аликовой и соавт. 2003 [ ] ).


Рис.2. Частота выявления ЭТ в сыворотке крови больных увеитами неясной этиологии (по Т.Т.Аликовой и соавт. 2003 [ ]).


-  использование лекарственных препаратов с заведомо известной способностью связывать ЛПС (в т.ч. гентамицин);

-  использование различных средств, способных повышать ЭСА крови: облучение крови in vitro ультрафиолетовыми лучами [23], 5% раствора глюкозы, облученной рентгеновскими лучами [6], внутривенное лечебное облучение крови терапевтическим лазером, др.;

-  поиск средств, обладающих способностью «укреплять» кишечный барьер, в первую очередь среди эубиотиков содержащих бифиумбаетрии;

-  использование средств, обладающих способностью предупреждать и устранять дисбактериоз кишечника, в первую очередь из числа эубиотиков и фагов;

-  использование средств, способных связывать и выводить ЭТ из кишечника и организма, в первую очередь из числа известных и эффективных энтеросорбентов;

- использование мягких седативных средств (в первую очередь настойки корня
валерианы), позволяющих купировать возникающий у пациентов психоэмоциональный стресс.

Уже полученные нами, но к сожалению, еще неопубликованные результаты Клини­ческих исследований, позволяют с оптимизмом смотреть на возможность создания эффективных схем лечения увеитов неясного генеза и профилактики их рецидивирования.

Заключение

В патогенезе увеитов неясного генеза и их рецидирования участвует эндотоксиновая агрессия, характеризующаяся 10-ти кратным увеличением концентрации кишечного эндотоксина в плазме крови больных и недостаточностью антиэндотоксинового иммуни­тета, непосредственной причиной развития которой является дисбактериоз кишечника, иммнодефицитные состояния, и, по-видимому, психоэмоциональный стресс. Клиническая манифестация эндотоксиновой агрессии в виде увеитов неясной этиологии предшествует генетическая предрасположенность к этому заболеванию и, возможно, действие иных, не верифицированных местных факторов (вирусов и др.).

ЛИТЕРАТУРА

1.     Аликова Т.Т., Батманов Ю.Е.,Вышегуров Я.Х.,Яковлев М.Ю.// Вестник РГМУ Том 29.№З.С.43.

2.     Аниховская И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета: Авторефисс... канд.мед.наук. М.2001.18с.

3.     Анохин В.А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменение активности систем антиэндотоксиновой защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дисс... д-ра мед. наук. М.1994.40с.

4.     Анохин В.А., Булатова Г.Р., Крупник А.Н., Яковлев М.Ю.// Сб.научных трудов НИИ морфологии человека АМН СССР.1989.С.8.

5.     Аполлонии А.В., Яковлев М.Ю., Рудик А.А., Лихо дед В.Г.// Ж. микробиол. 1990. № 11.С.100.

6.     Бельчик Ю.Ф. Коррекция нарушений антиэндотоксинового иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: Автореф. дсс... канд. медаук. МЛ998. 24с.

7.            Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю.// Ж.микробиол. 2002.№2.С.83.

8.            Быковская Г.Н. Значение иммунологических факторов в патогенезе двухсторонних и односторонних увеитов; Авторе.дис... канд.мед.наук.2000.27с.

9.     Гусева М.Р. Диагностика и патогенетическая терапия увеитов у детей; Автореф. дисс... д-ра мед.наук. 1996.-63с.

10. Зайцева Н.С.//Актуальные вопросы офтальмологии. М.1995.С.189

11. Зайцева Н.С., Кацнельсон Л.А. Увеиты//М.Медицина. 1984.318с.

12. Зенкевич О.Д., Аниховская М.Ю., Яковлев М.Ю.//Патент

13. Катаргина Л.А. Эндогенные увеиты у детей раннего возраста; Автореф.дисс...д-ра мед.наук. 1992.34с.

14. Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э. Увеиты (клиника, лечение). Воениздат. 1998.203с.

15. Ковалевский Е.И. Офтальмология (избранные лекции)//М.Медицина.1996.240с.

16. Константинова Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей. М.Медицина.256с.

17.    Лиходед В.Г., Аниховская И.А., Аполлонии А.., Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю.// Ж. микробиол. 1996. № 2.С.76

18.    Лиходед В.Г. Гремякова Т.А., Поверенный A.M., Корогодин Д.В.,Насонов Е.Л., Насонова В.А.// Иммунология 1984.№6.С61.

19.    Лиходед В.Г., Ющук Н.Д, Яковлев М.Ю.// Арх.пат.1996. №2.С8.

20.                        Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю.,Аполлонии А.В.// Патент РФ

21.    Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю, Галанкин В.Н.// Арх.пат.1989.Том 51.№5.С.4.

22.    Пучковская Н.А., Шульгина Н.С, Минаев М.Г., Игнатов Р.К. Иммунология глазной патологии.Медицина. 1983.208с.

23.    Рудик А.А., Аполлонии А.В., Кропачева Е.И., Лиходед В .Г// Ж.микробиол. 1992. №11-12. С. 63.

24.    Салахов И.М., Ипатов А.И., Конев Ю.В., Яковлев М.Ю.//Успехи совриологии. 1998. №1. С.ЗЗ. 25.

25.    Слепова О.С. Органоспецифический аутоиммунитет при воспалительной патологии сетчатки и увеального тракта; Автореф.дис... д-ра биол.наук.1991.47с.

26. Слепова О.С., Быковская Л.А., Катаргина В.Н., Кушнир А.В.Кордуняну// Офтальмохирургия.2002.Т.2.№1.с.49.

27. Теплинская Л.Е.Нарушения иммунитета, иммунодиагностика, иммунологические основы терапии эндогенных увеитов; Автореф. дисс... д-ра мед.наук. 1992.59с.

28. Уразаев Р.А., Аниховская И.А., Яковлев М.Ю.//Патент РФ

29. Уразаев Р.А., Крупник А.Н., Яковлев М.Ю.// Казанский мед.1992.№2.С.П4.

30. Чижиков Н.В., Лиходед В.Г., Светухин A.M., Яковлев М.Ю. Эндотоксин кишечной микрофлоры в клинике и патогенезе хронической ишемии нижних конечностей. Пенза. 2002. 169с.

31. Яковлев М.Ю. // Казанский мед.1988. №5. С.127.

32.    Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Авторефис... д-ра мед.наук. М. РАМН,1993,58с.

33.    Яковлев М.Ю. //Успехи совремиологии.2003.Т123.№1.С31.

34.    Яковлев М.Ю.// Физиология человека. 2003.Т.29.№4.С.154

35. Baatz H,Pleyer U,Thiel H.J.,Hammer С.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1995.Vol.36. №10.P.1960

36. Brito В.Е., O'Rourke L.M., Pan Y, Huang X.//Curr-Eye-Res.l999.Vol,19. .№1.P76.

37. Cuello C, Wakefield D., Girolamo N.D.//Br-J-Ophtalmol.2002. Vol.86.P.290.

38. Endotoxin in Health and Dlsease.Edited by H.Brade, S.Opal, S.Vogel, D.Morrison. New York- Basel. Marcel Dekker.1999. 950p.

39. Hanashira R.K., Fujino Y., Gugunfu, Samura M., Takahashi Т., Masuda KV/ Jpn-J-Ophtal-mol. 1997.Vol. 41. №6.P.355.

40. Hikichi T, Ueno N., Chakrabarti B, Trempe C.L, Yoshido A.// Graefes-Arch-Clin-Exp-Ophtalmol. 1996. Vol.234. №1.P.47.

41. Howes E.L., Cole P.W., Adair T.M., Cruse V.K., Polycove M.// Invest-Ophtalm-Vis.Sci. 1994.Vol.35. №12.P.4031.

42. Jacquemin E., de Kozak Y., Thillaye В., Courtois Y., Goureau O.// Invest-Ophtalmol-Vis-Sci. 1996 Vol.37. №6. P.1187.

43.    Kitaichi N, Kotake S, Mizue Y.// Br.-J.-Ophtalmol. 2000. Vol.84. №12.P.1423.

44. Mandai M., Mittag T.W., Kogishi J., Iwaki M., Hangai M., Uoshimura N.// Invest-Ophtal-mol-Vis- Sci.1996.Vol.37. №5.P.826.

45. Marie O., Thillaye-Goldberg В., Naud M.C., de Kozak Y.// Invest-Ophtalmol-Vis-Sci. 1999.Vol.40. №10.P.2275.

46. Metrikin D.C.,Wilson C.A.,Berkovitz B.A.// Invest-Ophalmol-Vis-Sci.1995.Vol.36. №7. P.1361.

47. Ohta K., Yamagami S., Taylor A.M., Streilen J.W.// Invest-Opthalm-Vis-Sci. 2000.Vol.41. №9.P.2591.

48. Peng В., Li Q., Roberge F.G., Chan C.C.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1997.Vol.38. №1.P.257.

49. Suzuma I., Mandai M., Suzuma K., Ishida K., Tojo S.J., Honda Y.// Invest-Ophtalmol-Vis-Sci. 1998. Vol39. №9. P.1620.

50. Yakovlev V.Yu.// J.of Endotoxin Res.2000.V.6. №2.P.120

51. Yamashiro K., Kiryu J., Tsujikawa A., Honjo M.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 2001. Vol.42. №7.P.1553.

52. Yang P., de Vos A.F., Kijlstra A.// Clin-Med-J-Engl. 1998. Vol.111. №3.P.252.

53.    Westphal O.// Int.Arch.Allergy Appl.Immunol. 1975.Vol.49.P. 1.

54.    Whitcup S.M., Kozhich A.T., Lobanoff M.// Clin-Immunol-Immunopathol. 1997.Vol.83. №1.P.45. 55.

55. de Vos A.F.,Klaren V.N., Kijlstra F. // Invest-Oftalm-Vis-Sci.1994.Vol.35. №11.P.3873.