УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ. 2003.  том 123.   № 1.   с.  31-40

 

УДК 615. 357: 576. 8. 097. 29 616. 13. -004. 6: 616. 022

Светлой памяти Николая

Константиновича Пермякова

 

"ЭНДОТОКСИНОВАЯ АГРЕССИЯ" КАК ПРЕДБОЛЕЗНЬ

ИЛИ УНИВЕРСАЛЬНЫЙ ФАКТОР ПАТОГЕНЕЗА

ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ

©2003г.   М.Ю.Яковлев

 


Институт общей и клинической патологии Клинико-Диагнослгического Общества. Москва

Проанализированы собственные и литературные данные, позволяющие рассматривать "эндотокси­новую агрессию" как универсальный общепатологический процесс, обусловленный избыточным содержанием в общем кровотоке липополисахаридов грамотрицательных бактерий и абсолютной или относительной недостаточностью антиэндотоксинового иммунитета. Сделан вывод о возмож­ности квалифицировать "эндотоксиновую агрессию" как обязательный компонент механизма развития "общего адаптационного синдрома" (предболезни) или как универсальный фактор патогене­за заболеваний, реализация которого в ту или иную нозологическую форму заболевания определя­ется конституциональной и/или приобретенной предрасположенностью.

 


ВВЕДЕНИЕ

            Липополисахаридам (ЛПС), являющимся облигатным компонентом клеточной мембраны всех грамотрицательных бактерий, в 1884 году Пфейфером [65, 72] совершенно незаслуженно было присвоено имя "эндотоксин". Определен­ное мистическое начало присутствует как в са­мом термине, так и его биологической роли. На­звание сыграло с нами, научными работниками, злую шутку: никто не мог и предположить, что эндотоксин (ЭТ) является важнейшим облигатным фактором гомеостаза, постоянно присутст­вует в общем кровотоке на протяжении всей жиз­ни человека и поддерживает (регулирует) иммун­ную систему (на всех уровнях ее организации) в состоянии необходимого физиологического то­нуса [49. 50, 68, 69]. Сказывался гипноз самого термина "эндотоксин". И действительно, что де­лать токсину в системном кровотоке практически здорового человека? Ответ определялся семанти­ческой логикой - нечего ему там делать. Анало­гичного мнения придерживался и автор этой публикации, изучавший возможную роль кишечного ЛПС в патогенезе самой различной экстремаль­ной патологии. Однако уже в середине 80-х годов были подучены первые достоверные факты, сви­детельствующие о присутствии ЭТ в общем кро­вотоке и участии его в обеспечении иммунного гомеостаза [48]. В частности, было показано [24], что ЛПС активирует фагоцитарную и мембран­ную функции полиморфноядерных лейкоцитов, которые, мигрируя из сосудистого русла в слизис­тые различных экскреторных органов, выполняют роль своеобразных "пограничников-камикадзе". Это новое биологическое явление было назва­но "системная эндотоксинемия" (СЭЕ) [48. 49]. В чем же заключается физиологический смысл постулированного биологического феномена? Он определяется широким спектром полезных свойств ЭТ и способностью симпатоадреналовой системы регулировать (дозировать) количество поступающего в общий кровоток кишечного ЛПС (опосредовано функционирования портокавальных шунтов) минуя печень [49]. Биологичес­кие свойства ЭТ обусловливаются его способнос­тью реагировать с самыми различными клеточ­ными рецепторами: CD 14,18,54. TLR, др. [11, 13. 56, 63. 66]. Взаимодействуя с CD18, ЛПС не вызы­вает активацию лейкоцитов, тогда как комплекс белок (LРВ) - эндотоксин, реагируя с рецепторным белком CD14, вызывает активацию лейко­цитов. Фундаментальной представляется способ­ность ЛПС активировать врожденный иммунитет (опосредовано TLR) и протеинкиназу С, снимаю­щую репрессию с генома. Это и определяет его свойства как неспецифического мультипотентного активатора метаболических систем клетки. Рассмотренные биологические свойства ЭТ поз­воляют квалифицировать ЛПС как своеобраз­ный «экзогормон».

               Наиболее «нуждающимся» в ЭТ органом явля­ется печень, система фиксированных макрофагов которой потребляет 95% кишечного ЛПС, что обеспечивает выработку необходимых для иммунного гомеостаза интерферонов, интерлейкинов и фактора некроза опухоли, ответственных за общую резистентность организма противовирусный, антибактериальный и противоопухоле­вый иммунитет.

          ЭТ - одно из наиболее распространенных на планете соединений, главным источником кото­рого являются сине-зеленые водоросли - старо­жилы нашей планеты. Эволюция животного ми­ра не могла происходить без непосредственного участия ЛПС. Это подтверждает и то, что ЭТ про­являет свою биологическую активность по отно­шению ко всем животным от комара до человека [56]. Другой очень важный для человека источ­ник ЛПС - грамотрицательные микроорганизмы (бактерии и кокки): некоторые из них заселяют наш кишечник. Принципиально важен тот факт, что все ЭТ, независимо от своего происхождения, имеют одинаковый для всех ЛПС фрагмент - липид А (или гликолипид Re-хемотипа), представ­ляющий собой уникальный липидный остов, с которым связан практически весь спектр биоло­гических свойств ЭТ [70]. К числу этих свойств относятся способность взаимодействовать с рецепторами, пирогенность, митогенность, способ­ность активировать Т- и В-лимфоциты, макро- и микрофаги, нейроглию и др. В физиологических условиях содержание кишечного ЭТ в общем кровотоке в утреннее время (натощак) колеблет­ся от 0 до 1 МЕ/мл.

          Весьма широкий диапазон физиологической концентрации кишечного ЛПС в плазме крови объясняется тем обстоятельством, что поступает он в общий кровоток в '"рваном режиме", доста­точно быстро выводится из общего кровотока с мочой или через слизистые в связанном с гранулоцитами состоянии. В физиологических концен­трациях кишечный ЭТ не проявляет своих пато­генных свойств. Однако ситуация меняется в кор­не, если кишечный ЛПС поступает в портальный кровоток в избытке или имеет место абсолютная или относительная недостаточность ЭТ-связывающих и/или выделительных систем. В этом слу­чае развивается так называемая "эндотоксиновая агрессия" [50, 68, 69], имеющая многочисленные клинические и лабораторные проявления.

         Освобождение ЛПС в просвет кишечника про­исходит в результате самообновления клеточного пула сапрофитной микрофлоры, которое усилива­ется в результате насильственного разрушения грамотрицательных бактерий при антибактери­альной терапии, пищевых отравлениях и дисбактериозах. ЭТ состоит из трех структурных компонентов: полисахарида, ядра, липида А [70]. Последний представляет из себя наиболее кон­сервативную химическую структуру и обусловли­вает общность биологических свойств ЛПС раз­личных грамотрицательных бактерий. В естест­венных условиях синтеза липид А существует лишь в комплексе с тремя молекулами кетодезоксиоктоната и представляет собой генетически дефектный ЛПС так называемых Re-мутантов, и носит название Re-гликолипида. Именно с этим фрагментом молекулы ЭТ связан практически весь спектр биологической активности ЛПС. Ис­ходя из этого, мы полагаем, что при рассмотре­нии общебиологической и общепатологической роли ЭТ в сложных процессах гомеостаза и раз­вития заболеваний такие термины как "эндоток­син", ''липополисахарид", "липид-А" и "Re-гликолипид" следует квалифицировать как синонимы, когда речь идет об общих свойствах ЭТ различно­го происхождения.

 

ЭНДОТОКСИНОВАЯ АГРЕССИЯ

           Термин "эндотоксиновая агрессия" (ЭА) вве­ден нами в научную семантику для обозначения патологического процесса, имеющего опреде­ленный симптомокомплекс, в инициации и/или прогрессировании которого ведущая роль при­надлежит ЛПС [50, 68, 69]. Впервые с ЭА человек сталкивается уже в первые часы постнатального периода при заселении кишечника грамотрицательной микрофлорой. Клинически ЭА проявля­ется в виде так называемых ранних реакций адап­тации, развивающихся на фоне прогрессирующе­го снижения активности гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ). При нормализации показателей АЭИ и концентрации плазменного ЛПС ранние реакции адаптации до­статочно быстро купируются [39. 49]. Схожая си­туация имеет место и у лиц пожилого и старчес­кого возраста при развитии и регрессе дисбиотических процессов в кишечнике, в частности, антибиотикиндуцированном дисбактериозе [9]. Развитие ЭА зависит не только и не столько от присутствия в общем кровотоке избытка ЛПС, сколько от недостаточности АЭИ. Именно ЭТ-связывающие системы крови не дают возможно­сти ЛПС проявить свои патогенные свойства, а потому недостаточность АЭИ является ключевой в трансформации физиологического явления ЭЕ в патогенный процесс - ЭА.

              Недостаточность резервных возможностей ЭТ-связывающих и выделяющих систем эпизоду избытка ЛПС в общем кровотоке, которая опре­деляется, в первую очередь, "запасами прочнос­ти" иммунокомпетентных (костный мозг, печень и др.) и выделительных (почки, печень и др.) ор­ганов, является решающей в развитии ЭА. Повторяющиеся эпизоды поступления из кишечни­ка избыточных количеств ЭТ в общий кровоток могут приводить к чрезвычайной по силе мобили­зации резервных возможностей адаптационных систем деасинхронизации биологических ритмов клеток их составляющих и быть причиной острой или транзиторной полиорганной недостаточнос­ти, т.к.   именно перемежающаяся активность функционирующих структур  является  основой стабильности работы органов и систем [32, 33].

              Это касается функционирования многих жиз­ненно важных систем организма, к числу кото­рых относится и иммунная. Развивающийся в этих условиях транзиторный иммунодефицит со­здает благоприятные условия для развития воспа­лительных заболеваний, многие из которых на­чинаются с одного из наиболее общих и частых проявлений ЭА-лихорадки. Поскольку эндоток­син - эксклюзивный носитель пирогенности, а лихорадка - одно из наиболее общих и частых проявлений продромального периода, ЭА можно квалифицировать как предболезнь. Более того, очень широкий спектр патогенных свойств ЭТ позволяет предполагать участие ЭА в патогенезе и иных общих проявлениях как продромального периода и общего адаптационного синдрома, так и различных симптомов и синдромов многих ин­фекционных и неинфекцнонных заболеваний че­ловека и животных. ЭА может проявлять себя са­мыми разнообразными клиническими, лабора­торными и морфологическими манифестами. При всей условности (механистичности) такого деления, оно все же оправдано, поскольку позво­ляет (как нам представляется) более системно по­дойти к изложению хоть и многочисленных, но весьма разрозненных научных фактов.

 

МАНИФЕСТЫ  ЭА

           Оплодотворение яйцеклетки сперматозоидом в утробе матери принято считать началом жизни. Дальнейшая эволюция одноклеточного существа в homo sapiens, по-видимому, происходит не без участия ЭТ, в пользу чего свидетельствует обна­руженный нами факт наличия в общем кровото­ке новорожденного ЛПС-позитивных гранулоцитов (в то время, когда еще кишечник стерилен) [6. 36]. Это означает, что рассмотрение клиниче­ской манифестации ЭА следует начинать с пато­логии беременности (акушерских манифестов ЭА).

 

Акушерские

           Анализ многочисленных литературных и соб­ственных научных данных позволяет нам сегодня предполагать с высокой степенью вероятности участие ЭА в патогенезе ранних выкидышей и не­вынашивания плода в целом, поскольку эта раз­новидность женского бесплодия практически все­гда развивается на фоне ряда хронических воспа­лительных заболеваний матери и/или патологии беременности, которые патогенетически могут быть связаны с ЭА или ей обусловлены. В част­ности, наиболее частой причиной самопроизвольного прерывания беременности является ранний гестоз. Впервые предположение об участии ЛПС в его патогенезе было высказано нами в 1987 году [47]. Последующие исследования под­твердили правомочность этого тезиса: была вы­явлена прямая зависимость тяжести гестоза и прогноза течения беременности от выраженнос­ти ЭА (увеличения концентрации плазменного ЭТ и недостаточности гуморального и гранулоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета) [5,6,49].

           Гестоз, преэклампсия и эклампсия, по-видимо­му, являются звеньями одной патогенетической цепи, а потому, последнюю можно квалифициро­вать как акушерский вариант эндотоксинового шока. Всем хорошо известны классические экс­перименты по моделированию генерализованно­го феномена Шварцмана на кроликах (две внут­ривенных инъекции ЛПС с интервалом в 24 часа), в которых первую (подготавливающую) инъекцию эндотоксина можно "заменить" беременнос­тью (у беременных самок этот феномен развива­ется при однократном введении ЛПС). Сегодня уже ясна природа повышенной чувствительности беременных к шокогенному действию эндотокси­на: она заключается в увеличении концентрации ЛПС в общем кровотоке женщины, которое при физиологическом течении беременности купиру­ется достаточным приростом антиэндотоксиновых антител. Реакция беременных женщин на экзогенно вводимый ЭТ ничем не отличается от та­ковой у самок млекопитающих, что находит свое подтверждение в случаях трагической гибели от эклампсии женщин, которым ошибочно была введена пирогенная (ЛПС - эксклюзивный носи­тель пирогенности) глюкоза. Весьма любопыт­ными являются и иные классические наблюдения развития эклампсии при внутриутробной смерти плода, когда последнее квалифицируется причи­ной первого. Нам представляется это мнение ошибочным или, по меньшей мере, не бесспор­ным. Вероятнее всего, и то и другое - прямое следствие ЭА.

 

Постнатальные

           Внеутробный период жизни характеризуется многочисленными клиническими проявлениями ЭА. Первые постнатальные манифесты ЭА - ранние реакции адаптации, которые развиваются у новорожденного уже в первые сутки жизни, практически одновременно с заселением кишеч­ника грамотрицательной микрофлорой. Для этого периода времени (первые трое суток) ха­рактерно 5-10-кратное увеличение плазменной концентрации ЛПС, развивающееся на фоне прогрессирующего снижения активности гумо­рального звена АЭИ [39,49]. При благоприятном течении ЭА достаточно быстро купируется: кон­центрация плазменного ЭТ возвращается к норме, показатели АЭИ возрастают и через некоторое время в 2-3 раза превышают изначальные. В про­тивном случае, у доношенных новорожденных де­тей развиваются гнойно-воспалительные заболе­вания и сепсис [5. 6, 36]. Аналогичная ситуация имеет место и в иных возрастных группах, в част­ности, у лиц пожилого и старческого возраста. Развитие ЭА зависит не только и не столько от присутствия в общем кровотоке избытка ЛПС, сколько от недостаточности АЭИ. Именно ЭТ-связываюшие системы крови "маскируют" пато­генные свойства ЛПС, а потому их недостаточ­ность является ключевой в трансформации физи­ологического явления - СЭЕ в патогенный про­цесс - ЭА.

 

ДВС-синдром

          Другой, не менее важный манифест ЭА - ДВС-синдром. Он был постулирован в 50-е годы Раби [29] на модели генерализованного феномена Шварцмана (этот феномен не может быть вос­произведен ни одним иным, нежели ЛПС, вещест­вом) и на протяжении полувека являлся одним из наиболее изучаемых синдромов. И, несмотря на то, что этот феномен может быть вызван исклю­чительно эндотоксином (двукратной, с интерва­лом в 24—30 часов, внутривенной инъекцией ЛПС), многочисленные исследователи искали и "находили" всевозможные варианты взаимосвязи его патогенеза с самыми разнообразными, в том числе чисто механическими и гидродинамически­ми факторами, поскольку в большинстве своем наивно полагали, что есть иная нежели ЭА перво­причина развития ДВС. В силу этого обстоятель­ства, изучение патогенеза ДВС-синдрома, как правило, сводилось к рассмотрению частных, второстепенных или, по меньшей мере, не иници­ирующих факторов его развития. Проведенное нашим докторантом Мешковым [18] комплекс­ное клиническое исследование подтверждает вы­сказанную нами еще в 1988 году [48] точку зрения о первопричинности ЭА в механизме развития ДВС-синдрома.

 

Атеросклероз

            Не менее важным клиническим манифестом ЭА, десятилетиями протекающим без каких-либо серьезных клинических проявлений, следует счи­тать атеросклероз. Впервые предположение о возможности участия ЭТ в патогенезе этого забо­левания высказано еще в 1987г. [47]. ЛПС обла­дает всеми необходимыми для инициации и/или прогрессирования атеросклероза прямыми и опо­средованными свойствами: способностью по­вреждать и слущивать эндотелиальные клетки, обусловливать появление "пенистых клеток" (ак­тивированных макрофагов), вызывать десмолитические изменения стромы и активировать пролиферативный процесс [30, 41-43, 46, 54]. Морфоло­гическим манифестом перенесенного эпизода ЭА можно считать как минимум одну атеросклеротическую бляшку. По мере старения организма ве­роятность возникновения ЭА значительно увели­чивается в силу инволютивных изменений в орга­нах (костный мозг, тимус и др.), ответственных за синтез факторов антиэндотоксиновой защиты, и адренергических терминалях сосудов, демпфиру­ющих (сглаживающих) "адреналиновые залпы" надпочечников. Это, по-видимому, и является од­ной из главных причин прогрессирования атеро­склероза.

           Постулируемый    тезис,    квалифицирующий атеросклероз как манифест хронической ЭА. на­ходит свое подтверждение в недавних работах [41, 42], посвященных патогенезу прогрессирую­щей хронической ишемии нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста - наиболее удобной клинической модели для изучения атеро­склероза. В этих исследованиях установлена пря­мая взаимосвязь между концентрацией эндоток­сина и недостаточностью антиэндотоксинового иммунитета с выраженностью клинических про­явлений атеросклероза и развитием осложнений. Более того, клиническая эффективность вазапростана, обладающего способностью подавлять про­цесс транслокации бактерий из кишечника [60,61], в лечении ишемической болезни нижних конечно­стей сопровождается значительным снижением концентрации плазменного ЭТ, нормализацией показателей гранулоцитарного и гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета. В иссле­дованиях на клинической модели атеросклероза впервые подтверждается ранее высказанное на­ми предположение об участии эндотоксина в па­тогенезе атеросклероза и гениальное предвиде­ние великого русского ученого И.И. Мечникова [17] о важной роли кишечной микрофлоры в про­цессах старения организма и возможности про­дления жизни, воздействуя на состав сапрофит­ной микрофлоры кишечника. Участие эндоток­сина в патогенезе атеросклероза находит свое подтверждение и в работах наших зарубежных коллег [71].

 

Пульмопатология

             Клиническим манифестом ЭА можно считать бронхообструктивный синдром и респираторный дистресс-синдром. Роль ЭА в инициации и прогрессировании этих синдромов очень велика. В частности, при бронхообструктивном синдроме, осложняющем течение ОРВИ у детей, патоген­ный эффект ЭА реализуется, главным образом, посредством ЛПС-активированных гранулоцитов, количество которых увеличивается в 4-6 раз [2, 3, 49, 52]. В патогенезе респираторного ди­стресс-синдрома    ведущая    роль    принадлежит ЭТ-перегруженным (гиперактивированным) гранулоцитам, действие которых приобретает аутоагрессивную направленность. Они повреждают близлежащие паренхиматозные и стромальные структурные элементы бронхолегочной системы [49, 51, 52]. Кроме того, в патогенезе этого синд­рома немаловажная роль принадлежит и ЛПС-перегруженным альвеолярным макрофагам [49. 52]. Имеются все основания полагать, что к го­товности организма к аллергическим реакциям и. в частности, развитию бронхиальной астмы ЭА имеет самое непосредственное отношение [50. 52]. В пользу этого могут свидетельствовать и последние данные зарубежных авторов, установив­ших прямую взаимосвязь между содержанием ЭТ в табачном дыме или домашней пыли и эпизодом обострения этого заболевания [64]. Результаты классических экспериментальных исследований пульмоморфологии при ЭА указывают на то, что маргинальный лейкостаз и альвеолит являются патогномоничными для этого синдрома. Анало­гичную морфологическую картину можно на­блюдать и в работах корифеев отечественной па­тологической анатомии, которая наиболее полно представлена в диссертационной работе Пермякова «Общая гнойная инфекция после аборта» [20].

 

Лихорадка

          Наиболее частый клинический манифест ЭА-лихорадка. Именно это биологическое свойство ЭТ было первым обнаружено в 1893г. итальян­ским ученым Цинтанни при внутривенном введе­нии кроликам разрушенной культуры грамотрицательных бактерий. Этот феномен лег в основу определения чистоты производства лекарствен­ных препаратов и широко известен среди фарма­цевтов как биопроба на пирогенность растворов различных лекарственных препаратов. С 1985г. Food & Drag Administration США (американский аналог Фармкомитета) разрешила использовать лабораторный тест верификации ЛПС (ЛАЛ-тест) как альтернативу биопробы на кроликах. Более того, ЛАЛ-тест полностью заменил биопробу на кроликах в фармокопеях Франции и Японии, что a priori позволяет квалифицировать ЭТ как уни­кальное в своем роде соединение живой природы, являющееся эксклюзивным носителем пирогенности. Последнее подтверждается и нашими кли­ническими наблюдениями [2, 49], показавшими прямую зависимость между концентрацией плаз­менного ЛПС и температурой тела у детей, боль­ных ОРВИ, и взрослых с пневмонией. Весьма по­казателен и факт наличия обратной зависимости между температурной реакцией и титрами антиэндотоксиновых антител.

 

Иные манифесты ЭА

            В последнее время мы получили новые под­тверждения имевшихся данных [45, 49] об учас­тии ЭА если не в инициации, то по меньшей мере в прогрессировании острого инфаркта миокарда и кардиогенного шока [10, 19.41.42,49, 50]. Кро­ме того, по-видимому, имеется прямая взаимо­связь между ЭА и патогенезом системных заболе­ваний соединительной ткани или, по крайней ме­ре, эпизодами их обострения (ревматоидный артрит и системная красная волчанка). Для этих заболеваний характерны очень высокие титры антиэндотоксиновыхгликолиппду Re-хемотипа) антител [1,12], которые могут быть следстви­ем избыточно поступающего в общий кровоток кишечного ЛПС. Такие же высокие титры анти­эндотоксиновых антител типичны и для ранних стадий онкологических заболеваний [1]. Именно в этой группе риска находится подавляющее большинство пациентов с первично выявленной онкопатологией. Помимо этого, в последнее вре­мя получены данные, свидетельствующие об уча­стии ЭА в патогенезе самых разнообразных забо­леваний, скрывающихся под термином "лихорад­ка неясного генеза" [1], и хронических гепатитов [35, 67]. Вместе с тем, естественно, нельзя и абсо­лютизировать роль ЭА в патогенезе важнейших заболеваний человека, т.к. помимо нее в механиз­мах развития болезней и/или инициации принима­ют участие и многочисленные другие, самые раз­нообразные факторы, к наиболее значимым из которых следует отнести и вирусы. Это касается и более всего "нуждающегося"' в эндотоксине ор­гана - печени (95% поступающего из кишечника ЛПС ею элиминируется). В этой связи представ­ляются очень важными результаты наших недав­них экспериментальных исследований, которые показали, что однократная ЭА (в т.ч. шокогенная) вызывает дозонезависимую обратимую ак­тивацию клеток Ито печени крыс без их трансдифференцировки в миофибробласты [31]. По­следнее свидетельствует о том, что в патогенезе цирроза печени принимают участие и иные пато­генные факторы, вероятнее всего, гепатотропные вирусы и неблагоприятные экологические и ятрогенные факторы.

           Наиболее частый и "привычный" для клини­цистов "лабораторный манифест" ЭА - лейкоци­тоз со сдвигом лейкоформулы влево, как следст­вие активации миелоцитарного ростка костного мозга, реже - лейкопения (как проявление исто­щения резервных возможностей кроветворения при крайнем варианте течения ЭА - эндотоксиновом шоке), а для прозектора - и эмболия мик­рососудов (преимущественно, легких) мегакариоцитобластами. Полиморфноядерные лейкоциты играют ключевую роль в реализации адаптивных и патогенных свойств ЛПС. Это касается их способности под воздействием ЭТ влиять на темпе­ратуру тела, инициировать каскадные реакции, в т.ч. гемостаз. Более того, ЛПС-гиперактивированные гранулоциты являются облигатным фактором патогенеза разнообразной острой воспали­тельной патологии органов брюшной полости, среди которой - аппендицит, холецистит, панкре­атит, тромбоз мезентериальных вен и геморраги­ческий инфаркт кишечника: заболевания почек (пиелонефрит, гломерулонефрит) и острая по­чечная недостаточность, патология сердца и сосу­дов [2, 3, 15, 21-25, 27, 28. 34. 46, 48, 51-53]. Мор­фологические изменения в органах желудочно-кишечного тракта, да, по-видимому, и механизмы их развития, аналогичны местному феномену Шварцмана, тогда как разлитой гнойный перито­нит, нередко осложняющий эти заболевания, ве­роятно, следует квалифицировать как классичес­кий вариант хирургического эндотоксинового шока, для которого характерно резкое угнетение показателей гранулоцитарного и гуморального звеньев АЭИ с отрицательной динамикой при не­благоприятном течении и исходе [49].

            Аналогичная взаимосвязь между показателя­ми АЭИ и прогнозом течения заболевания про­слеживается при септических состояниях у ново­рожденных детей [5, 6. 36], остром инфаркте ми­окарда [8], вирусных гепатитах А и В [7], острых кишечных инфекциях [16], герпес-вирусной ин­фекции у новорожденных детей [44], поражении ЦНС и кишечном синдроме у детей первого года жизни [40], радиационном поражении и иной па­тологии [1, 37, 49, 55, 57, 58]. Эти результаты бы­ли получены с использованием отечественных эксклюзивных скрининговых диагностических эндотоксин-тест-систем, которые могут быть с успехом применены и для определения групп рис­ка развития тех или иных заболеваний и установ­ления факта наличия предболезни (эндотоксиновой агрессии), выявления причины ее развития и определения курса лечебно-профилактических мероприятий [1, 57].

             Таким образом, эндотоксиновую агрессию можно квалифицировать как универсальный об­щий фактор патогенеза различных заболеваний и синдромов, а в ряде случаев и как предболезнь, для которой характерен практически весь симптомокомплекс продромального периода развития заболеваний.

 

Предболезнь

Этот период характеризуется "неспецифично­стью'" своих клинических проявлений, которая а priori подразумевает наличие единого общепато­генетического фактора (одного или нескольких), его обусловливающего. Пионерскими в этом на­правлении явились блестящие исследования ка­надского ученого Ганса Селье [34], убедительно показавшего важнейшую роль реакции напряже­ния гипоталамо-гипофизно-адреналовой систе­мы в адаптации животных к экстремальным усло­виям, влияние общих реакций организма в ответ на действие чрезвычайных по силе раздражите­лей (стрессоров) на процессы адаптации, разви­тие продромы и болезней адаптации. Эти иссле­дования позволили общим патологам рассматри­вать адаптацию и патологию как единый процесс, гранью между частями которого и является про­дромальный период развития заболевания. Наибо­лее частые и общие клинические и лабораторные проявления продромы - ломота, боль в суставах и слабость, к которым, как правило, достаточно быстро присоединяется лихорадка, лейкоцитоз и/или частый диурез. На первый взгляд, далеко не все из этих симптомов продромы могут быть пря­мым следствием изменившегося гормонального статуса, если не учитывать способность гиперкатехоламинемии шунтировать портальный крово­ток и обеспечивать дополнительное поступление кишечного ЭТ, минуя печень, в общий кровоток. А вот избыток ЛПС при абсолютной и/или отно­сительной недостаточности эндотоксин-связывающих и/или выделяющих систем может быть ответственен за развитие ЭА, для которой ха­рактерен весь симпатокомплекс продромально­го периода. Это весьма наглядно демонстрирует хорошо известный даже обывателю факт сни­жения или отсутствия лихорадки при частом мо­чеиспускании, при котором ослабевают и лабо­раторные признаки воспаления (лейкоцитоз). Объяснения этим фактам можно найти в фунда­ментальных исследованиях школы Отто Вестфаля [70], согласно которым основным ЛПС-выделяющим органом являются почки.

                Следуя элементарной логике, другим важным ЭТ-выделяющим органом можно считать кожу, поскольку хорошо известен факт снижения или нормализации температуры тела вслед за обиль­ным потоотделением. Вместе с тем, необходимо отметить и другое биологическое свойство ЛПС, которое может играть важную роль в регуляции активности самой симпатоадреналовой системы, в т.ч. за счет способности ЭТ проникать в корко­вый слой надпочечников (и, по-видимому, гипо­физа) "на хвосте" лппопротеидов высокой плот­ности. Наиболее яркой и непонятной для подав­ляющего числа клиницистов разновидностью ЭА является лихорадка неясного генеза, причину ко­торой десятилетиями (в 30% случаев) клиницисты не могут установить. Исследования Аниховской [1] показали, что для развития этой лихорадки (в отсутствие каких-либо верифицированных заболеваний) достаточно дисбактериоза кишечника и частых стрессовых ситуаций (или хронического стресса).

              Таким образом, ЭА можно квалифицировать как предболезнь, трансформация которой в ту пли иную нозологическую форму заболевания за­висит от ряда факторов - в первую очередь, от конституциональной и/или приобретенной пред­расположенности к тому или иному заболеванию, а при инфекционной патологии также и от индиви­дуальных свойств инфекционного агента, который при этих заболеваниях может являться и одной из главных причин развития ЭА. Среди наиболее ча­стых причин ЭА могут быть дисбактериоз, хрони­ческий стресс, пероральная антибактериальная терапия, заболевания печени, кишечника и др. [1, 14, 38,47, 49,50, 68, 69] (рисунок)

 

 

 

Эндотоксиновая толерантность

          Особое место в трансформации СЭЕ в ЭА при­надлежит эндотоксиновой толерантности (под этим термином принято понимать неспособность организма реагировать повышением температу­ры на внутривенное введение ЛПС), которую, по-видимому, можно квалифицировать как погра­ничное состояние, имеющее по своей сути адап­тивный характер. Однако преодоление этой то­лерантности дополнительными порциями ЭТ или иными факторами внешнего воздействия может вызывать гиперергические, аллергические и анафилактоидные реакции. Очень важными пред­ставляются нам клинические наблюдения врача Аниховской [1], согласно которым нормализация концентрации плазменного ЛПС и АЭИ (ликви­дация ЭА) приводит у "аллергиков" к нормализа­ции титров антител к многочисленным так назы­ваемым аллергенам.

        Ситуацию пациента, который находится в со­стоянии эндотоксиновой толерантности (разно­видности ЭА), можно сравнить с переполненным жидкостью сосудом, когда любое, даже незначи­тельное воздействие, приводит к выплескиванию жидкости. Гиперергические, аллергические и анафилактоидные реакции, вплоть до наиболее неблагоприятного варианта ЭА - эндотоксинового шока (острой полиорганной недостаточно­сти), который проявляется в условиях тяжелого "медиаторного хаоса"', завершаются полной дисбалансировкой регулирующих систем, работаю­щих "вразнос'', и, как следствие этого, - само­уничтожением организма как единого целого [30, 49, 50].

 

Прикладное значение

         Клиническое значение "эндотоксиновой агрес­сии'' как предболезни или облигатного универ­сального фактора патогенеза заболевании опреде­ляется новыми возможностями для профилактики и лечения важнейших заболеваний человека и жи­вотных. Основным алгоритмом эффективных ле­чебно-профилактических мероприятий является нормализация концентрации ЛПС и показателей антиэндотоксинового иммунитета. Достигается этот эффект при помощи набора самых разнооб­разных лекарственных препаратов и пищевых до­бавок, аминокислотных коктейлей и эубиотиков, витаминов и сорбентов, фагов и антибиотиков (в редких случаях), нестероидных противовоспалительных и желчегонных препаратов, инфузий и прочих лечебных процедур. Выбор комплекса ле­чебных мероприятий и набора лекарственных препаратов определяется их способностью кор­регировать состав микрофлоры кишечника, нор-мализовывать кишечный и печеночный барьеры, предупреждать чрезмерное шунтирование пор­тального кровотока, интенсифицировать функ­цию эндотоксин-выделяющих органов (почек, пе­чени, легких, кишечника, кожи и др.), устранять эндотоксин-индуцированный медиаторный хаос, восстанавливать функцию органа-мишени и нормализовывать работу иммунной системы (как правило, это достигается успешностью выполне­ния предыдущих направлений, обеспечивающих нормализацию концентрации ЛПС в общем кро­вотоке).

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

            Эндотоксиновая агрессия - это патологический процесс, индуцированный избыточным поступле­нием в общий кровоток кишечного эндотоксина при абсолютной или относительной недостаточно­сти антиэндотоксинового иммунитета, который в зависимости от конституциональной (генетичес­кой) и/или приобретенной предрасположенности обусловливает формирование органа мишени и развитие (или преобладание) той или иной нозо­логической формы заболевания. Наиболее час­тыми и значимыми клинико-лабораторными ма­нифестами ЭА являются лихорадка, лейкоцитоз и/или лейкопения, ранние реакции адаптации но­ворожденных и атеросклероз, иммунодефицит и воспалительная патология, бронхообструктивный синдром и аллергозы. ДВС-синдром и эндотоксиновый шок (эклампсия, перитонит, кардиогенный шок). ЭА агрессия - обязательный компонент ме­ханизма развития общего адаптационного синдро­ма, продромального периода (предболезни) и па­тогенеза неспецифичеекого симптомокомплекса различных важнейших заболеваний человека и животных.

 

                            СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.     Аниховская И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета: Автореф. дис. канд. мед. наук. М.: РМАПО, 2001. 24 с.

2.     Анохин В. А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменений активности антиэндотоксиновой защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.: РМА. 1994. 48 с.

3.     Анохин В.А., Булатова Г.Р.. Крупник А.Н.. Яков­лев М.Ю. //  Казан, мед. журн. 1992. № 2. С. 8.

4.     Аполлонин А.В., Яковлев М.Ю.. Рудик А.А.. Лиходед В.Г. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1990. № 11. С. 45.

5.     Ахмина Н.И. Перинатальная охрана здоровья де­тей с конституциональной предрасположенностью к заболеваниям: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. М.: РМАПО, 2000. 48 с.

6.     Бельчик Ю.Ф. Коррекция нарушений антиэндо­токсинового иммунитета при гнойно-воспалитель­ных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.: РМАПО, 1998. 24 с.

7.     Дмитриева Е.В.. Аполлонин А.В.. Лиходед В.Г.,  Яковлев М.Ю. //  Вестн. РАМН. 1995. № 12. С. 38.

8.     Ипатов А.И.,  Новикова И.Г.. Аниховская И.А., Маркелова Н.В.,  Орлов Л Л.,  Салахов И.М.,  Яков­лев М.Ю. //  Мед. журн. России. 1998. № 1-2. С. 149.

9.     Коган Л.Г. Гиперэндотоксинемия при дисбиозах, вызванных антибиотикотерапией, и ее коррекция пробиотиками в гериатрической практике: Авто­реф. дис.... канд. мед. наук. М.: РМАПО. 2000. 24 с.

10.                        Конев Ю.В. Системная эндотоксинемия и клияикопатогенетические особенности ИБС и атероскле­роза в пожилом и старческом возрасте: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.: РМАПО, 1997. 43 с.

11.                        Лиходед В.Г.,  Аниховская И.А.,  Аполлонин А.В., Козлова Н.Н.,  Кудрявцев А.Е., Хабриев Р.У.,  Ющук Н.Д.,  Яковлев М.Ю. //  Журн. Микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1996. № 2. С. 78.

12.                        Лиходед В.Г.,  Гремякова Т.А., Поверенный A.M.,  Корогодин Д.В.,  Насонов Е.Л., Насонова В.А. // Иммунология. 1984. № 6. С. 61.

13.                        Лиходед В.Г.,  Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. // Арх. па­тологии. 1996. № 2. С. 8.

14.                        Лыкова Е.А.,  Бондаренко В.М., Воробьев А.А., Суджан Е.В. // Журн. микробиологии, эпидемио­логии и иммунобиологии. 1999. № 3. С. 67.

15.                        Лысова Н.Л. Патоморфологическая характерис­тика ацинусов печени при системной эндотоксинемии и эндотоксиновом шоке: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.: РГМУ. 2000. 25 с.

16.                        Малов В.А.,  Лиходед В.Г.,  Аполлонин А.В.,  Карлыев Ч. // Тер. архив. 1993. № 11. С. 7.

17.                        Мечников И.И. Этюды оптимизма. М.: Наука. 1964. С. 242.

18.                        Мешков М.В. // Актуальные вопросы патологии человека. М.: Изд-во РУИН, 2001. С. 97.

19.                        Новикова И. Г. Состояние периферической гемо­динамики и ее взаимосвязь с антиэндотоксиновым иммунитетом у больных с острым инфарктом мио­карда: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.. 1998. С. 28.

20.                        Пермяков Н.К. Общая гнойная инфекция после аборта // Дис. ... д-ра мед. наук. М.: НИИ СП. 1958. 471 с.

21.                        Пермяков Н.К.,  Аниховская И.А., Анохин В.А.. Ко­нев Ю.В.,  Суджан Е.В.,  Уразаев Р.А.,  Хабриев Р.У.,  Шляпников В.В., Яковлев М.Ю. // Актуальные проблемы общей и частной патологии. М.: НИИ морфологии человека РАМН. 1993. С. 7.

22.                        Пермяков Н.К.,  Аниховская И.А.,  Крупник А.Н., Лиходед В.Г.,  Яковлев М.Ю. II Арх. патологии. 1995. № 2. С. 4.

23.                        Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. // Арх. патологии. 1989. № 12. С. 74.

24.                        Пермяков Н.К.. Яковлев М.Ю. // Патол. физиоло­гия и эксперим. терапия. 1990. № 2. С. 45.

25.                        Пермяков Н.К.,  Яковлев М.Ю.,  Галанкин В.Н. // Арх. патологии. 1989. № 5. С. 3.

26.                        Пермяков Н.К.,  Яковлев М.Ю.,  Крупник А.Н.,  Кубатиев А.Л. // Бюл. эксперим. биологии и медици­ны. 1989. №7. С. 121.

27.                        Пермяков Н.К.,  Яковлев М.Ю., Миронюк А.А. // Арх. патологии. 1989. № 9. С. 3.

28.                        Пермяков Н.К.,  Яковлев М.Ю.,  Шляпников В.В. // Патол. физиология и экперим. терапия. 1989. № 6. С. 77.

29.                        Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция. М.: Медицина. 1974. 184 с.

30.                        Салахов И.М., Ипатов А.И.,  Конев Ю.В.,  Яков­лев М.Ю. //  Успехи соврем. биологии. 1998. Т. 118. № 1. С. 33.

31.                        Салахов И.М.. Созинов А.С.. Абдулхаков СР.. Ки-ясов А.П..Лысова НЛ.. Яковлев М.Ю. // Бюл. экс­пернм. биологии и медицины. 2000. № 10. С. 449.

32.                        Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.: Медицина. 1994. 271 с.

33.                        Саркисов Д.С., Палъцын А.А., Втюрин Б.В. При­способительная перестройка биоритмов. М.: Ме­дицина, 1975. 211 с.

34.                        Селье Г. На уровне целого организма. М.: Мир. 1972. 131 с.

35.                        Созинов А.В. II Актуальные вопросы патологии человека. М.: Изд-во РУДН. 2001. С. 113.

36.                        Таболин В.А., Бельчик Ю.Ф., Чабаидзе ЖЛ., Яковлев М.Ю. //  Intern. J. of Immunoreabilitation. 2000. V. 2. № 1. P. 133.

37.                        Таболин В.А., Лазарева С.И, Ильина А.Я., Яков­лев М.Ю. // Педиатрия. 2001. № 5. С. 80.

38.                        Тришина Н.В. // Актуальные вопросы патологии человека. М.: Изд-во РУДН. 2001. С. 116.

39.                        Уразаев Р.А., Крупник А., Яковлев М.Ю. // Ка­зан. мед. журн. 1992. № 2. С. 114.

40.                        Чемлев А.В., Ахмина Н.И., Бельчик Ю.Ф., Ефи­мов М.С., Уразаев Р.А,. Чубаидзе Ж.Л., Яков­лев М.Ю. // Мед. журн. России. 1998. № 1-2. С. 144.

41.                        Чижиков Н.В. Эндотоксиновая агрессия в патоге­незе и  клинике прогрессирующей хронической ишемии нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.: Ин-т общей патолопш и пат. физиологии РАМН. 2002. 41 с.

42.                        Чижиков Н.В., Аниховская И.А., Лиходед ВТ., Са­лахов И.М., Яковлев М.Ю. //  Успехи соврем, биоло­гии. 2001. Т. 121. № 3. С. 266.

43.                        Чижиков Н.В.,  Лиходед ВТ., Светухин A.M., Яковлев М.Ю. Эндотоксин кишечной микрофло­ры в клинике и патогенезе хронической ишемии нижних конечностей. Пенза: Изд-во ПГПУ. 2002. 169 с.

44.                        Чубаидзе Ж.Л. Клиннко-эпидемиолопгческая ха­рактеристика герпесвирусной инфекции и ее взаи­мосвязь с антиэндотоксиновым иммунитетом у но­ворожденных: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2000. 28 с.

45.                        Яковлев М.Ю.  // Вестн. АМН СССР. 1981. № 5. С. 26.

46.                        Яковлев М.Ю.  // Арх. патологии. 1985. № 7. С. 34.

47.                        Яковлев М.Ю.  // Казан, мед. журн. 1987. № 3. 207.

48.                        Яковлев М.Ю.  // Казан, мед. журн. 1988. № 5. С. 353.

49.                        Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физио­логии и патологии человека: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.: РАМПО. 1993. 58 с.

50.                        Яковлев М.Ю.  // Вестн. Клинико-Диагностическо­го Общества. 2002. № 3. С. 6.

51.                        Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н., Ипатов А.И., Аныкина Н.В., Крюков И.О.  // Арх. патологии. 1988. №11. С. 81.

52.                        Яковлев М.Ю., Зубаирова Л.Д., Крупник А.Н., Пермяков Н.К.  // Арх. патологии. 1991. № 4. С. 3.

53.                        Яковлев М.Ю., Кубатиев А.А., Крупник А.Н., Бондаренко В.М., Суджан Е.В. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989. № 6. С. 765.

54.                        Яковлев М.Ю.,  Лиходед В.Т., Аниховская И.А.,  Конев Ю.В., Пермяков Н.К. // Арх. патолопш. 1996. №2. С. 41.

55.                        Яковлев М.Ю.,  Лиходед ВТ., Аниховская И.А., Майская С А.,  Салахов И.М., Уразаев Р.А.,  Шахламов А.В.  //  Мед. жури. России. 1998. №1-2. С. 139.

56.                        Alexander Ch.,  Rietschel E.  // J. of Endotoxin Res. 2001. V. 7. №3. P. 167.

57.                        Anikhovskaya I.,  Yakovlev M.  // J. of Endotoxin Res. 2000. V. 6. № 2. P. 120.

58.                        Chmililovich A.A., Anikhovskaya I.A., Salachov I.M., Yakovlev M.Yu. // The Bull, of CDS. 2000. V. 2. Mos­cow-Paris. P. 9.

59.                        Endotoxin in Health and Disease. / Ed. H. Brade. N.Y. -Basel: Marcel Dekker. Inc.. 1999. 950 p.

60.                        Gianotti L.,  Alexander J.W., Pyles Т.,  Fukushima R., Babcock G.R. // Circ. Shock. 1993. V. 40. P. 243.

61.                        Fukushima R., Gianotti L.,  Alexander J.W., Pyles T. // Ann. Surg. 1992. V. 216. P. 438.

62.                        Handbook of Endotoxin. /Ed. Rh. Proctor. Amsterdam-N.Y.-Oxford: Elsevier Science Publisher. 1984. 654 p.

63.                        Likhoded V.,  Anikhovskaya I.,  Salachov I.,  Trishina N., Yakovlev M. // J. of Endotoxin Res. 2000. V. 6. № 2. P. 120.

64.                         Michel 0., Ginanni R., Diichateau J., Vertongen F.,  Le Bon B. //  Exp. Allergy. 1991. V. 21. № 4. P. 441.

65. PfeifferR. // Z. Hygiene. 1892. № 11. P. 393.

66. Sander H.Diks.,  Sander J.Y.,  van Deventer, Peppelen-bosch M.P. //  J. of Endotoxin Res.

      2001. V. 7. № 5. P. 335.

67. Sozinor A.S.,  Tkacheva S.V.,  AnikhovskavaI.A.,  Zinkevich O.D.,  Salachov I.M.,  Safina

     N.A.,  Yakovlev M.Yu.  // The Bull, of CDS. 2000. V. 2. Moscow-Par­is. P. 8.

68. Yakovlev M.  // J.of Endotoxin Res. 2000. V. 6. № 2. P. 120.

69. Yakovlev M.Yu.  // The Bull, of CDS. 2000. V. 2. Mos­cow-Paris. P.5.

 70.  Westphal 0.  // J. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1975. V. 49. P. 1.

 71. Wiederman C.J., Kiechl S.,  Dunzendoifer S.,  Schrarz-berger P., Egger G., Oberhollenzer

       F., Willeit J.  // J. of Endotoxin Res. 2000. V. 6. № 2. P.37.

 72.WolffM. // Zentralbl Bakteriol Parasit Infekt Hyg I Oris. 1904. V. 37 P. 390

 

"Endotoxin Aggression" as a Premorbid State or Universal Pathogenesis Factor

of Human and Animal Diseases

M. Yu. Yakovlev

Institute of General and Clinic Pathology. Clinic-Diagnostic Society, Moscow. Russia

The own and published data are analyzed, and "endotoxin aggression" is considered as a universal pathological process resulted from a surplus content of Gram-negative bacteria lipopolysaccharides in bloodstream and the absolute or relative deficit of antiendotoxin immunity. The "endotoxin aggression" is suggested to be an oblig­atory component of the development of "general adaptation syndrome" (premorbid state) or as a universal fac­tor of disease pathogenesis, whose development in one or another form of disease is determined by constitu­tional and/or acquired predisposition.