Журнал микробиологии.-1990.-№11-С.100-106

УДК 616.34-008.6-07:[616.153.458:547.915

ЭНДОТОКСИНСВЯЗЫВАЮЩИЕ СИСТЕМЫ КРОВИ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1990

А. В. Аполлонии, М. Ю. Яковлев, А. А. Рудик, В. Г. Лиходед

НИЛ биологически активных веществ гидробионтов Минздрава СССР, Москва; НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского; Хабаровский медицинский институт

Системная эндотоксинемия (СЭЕ) кишечного происхождения является бо­лее частым клиническим явлением, чем полагают ныне. Она развивается при самых разнообразных патологических процессах, сопровождающихся повы­шенным разрушением кишечной микро­флоры (пероральная антибактериальная терапия, дисбактериоз), нарушением кишечного и печеночного барьеров (болезни кишечника и печени, шок любой этиологии, лучевая болезнь и др.), застоем крови в портальной системе или ее шунтированием (шоковый процесс, застойная сердечная недостаточность и
др.), портальной гипертензией любой этиологии.
Манифестация СЭЕ при этих патологических процессах может быть непосредственной причиной развития серьезной органопатологии печени [5], легких [9], сердца [7], почек [8] вплоть до эндотоксинового шока (ЭШ) с характерной для него полинедостаточностью практически всех органов и систем и летальностью до 50— 90 % [24]. Последнее побудило нас к анализу многочисленных, но порой противоречивых данных литературы, касающихся способности различных плазменных и клеточных систем крови связывать, детоксицировать и выводить из системного кровотока и организма эндотоксин (ЭТ).

ЭТ представляет собой сложный липополисахаридный комплекс, состоя­щий из боковой полисахаридной цепи, центрального олигосахаридного ядра и липида А [52]. Боковые полисахаридные цепи определяют специфичность О-антигена и серологические различия ЭТ различного бактериального проис­хождения.

Наиболее консервативной структурой липополисахарида (ЛПС) является липид А, который и ответствен за биологическую активность ЭТ различных грамотрицательных микроорганизмов [51]. Известны мутанты энтеробактерий (R-мутанты), утратившие способность синтезировать О-специфические части ЛПС и несущие только детерминанты ядра и липида А. Антитела к некоторым детерминантам олигосахаридного ядра и липиду А являются перекрестно реагирующими с ЭТ многих грамотрицательных бактерий.

ЛПС является лигандом и может взаимодействовать с различными клетками и компонентами плазмы крови. При инкубации ЛПС с нативной плазмой происходит значительное снижение его биологической активности. При этом ЛПС утрачивает свою способность вызывать повышение температуры тела у кроликов [41], давать положительную реакцию в тесте с лизатом амебоцитов крабов рода Лимулюс [31], вызывать ги­бель мышей [25], утрачивает свою спо­собность обусловливать регресс опухо­лей [41]. При сравнительной характе­ристике способности нормальной плазмы крови и печеночной ткани детоксицировать ЛПС обнаружили, что они практически одинаковы и составляют 5—10 мг ЭТ на 1 мл плазмы и 1—5 мг ЭТ на 1 г печени в час [27]. Этот эффект плазмы может быть обусловлен как специфическим связыванием ЭТ с соответствующими антителами, так и неспецифическим взаимодействием с другими неантительными компонентами.

До настоящего времени было принято считать, что в физиологических условиях ЭТ может содержаться исключительно в портальном кровотоке. Однако с помощью иммунохимического способа диагностики СЭЕ обнаружено наличие единичных полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ), несущих на своей по­верхности ЛПС, в периферической крови практически здоровых людей [10]. Возможность   попадания  ЛПС   в   кровь косвенно подтверждается также данными исследований [34], показавших наличие невысоких титров антител к липиду А у 73 % обследованных доноров.

Наиболее интересным с терапевтической точки зрения является
факт наличия у 3—5 % доноров высоких титров антител к ядру ЛПС [3, 6], поскольку использование этой плазмы в клинике позволило сократить летальность при гнойном перитоните с 21,6 до 14,2 %, а вторичные инфекционные осложнения на 20 % [1]. Терапевтическая эффективность антител к ядру ЛПС наблюдается при бактериемии, обусловленной грамотрицательными микроорганизмами, в клинике и эксперименте [17—19, 53], а снижение их титров у пациентов является плохим прогностическим признаком [17]. И хотя, по мнению некоторых авторов [12], антитела к ядру ЛПС не влияют на частоту развития бактериемии, они значительно снижают тяжесть течения и частоту возникновения       ЭШ. Антисыворотки к
R-мутантам грамотрицательных бактерий нейтрализуют ЛПС различных микроорганизмов, причем эта активность не зависит от концентрации антител к О-антигену [50]. Практически аналогичные данные получили и другие исследователи [23], которые показали, что уровень титров антител к О-антигену в отличие от таковых к детерминантам ядра ЛПС не влияет на степень тяжести СЭЕ, частоту развития ЭШ и прогноз. По нашим данным, при истощении гипериммунной к детерминантам ядра ЛПС сыворотки крови кроликов при помощи эритроцитов, несущих гликолипид Re-хемотипа, наблюдается утрата ее детоксикационной способности.

Таким образом, логично заключить, что именно антитела к детерминантам ядра ЛПС ответственны за детоксикацию ЭТ. Нужно отметить также, что детоксицированный плазмой крови ЭТ, находящийся в системном кровотоке, блокирует соответствующие рецепторы эффекторных клеток предотвращает патологические эффекты вновь введенного ЛПС [11].

В последние годы в литературе до­статочно широко обсуждается возможная роль различных неантительных фракций плазмы крови в осуществлении процессов детоксикации ЭТ. В качестве универсальных инактиваторов ЭТ пред­полагались и обосновывались различные компоненты нормальной плазмы, причем результаты работ в этой области весьма противоречивы.

М. Landy и соавт. [30] предполо­жили, что эндотоксинразрушающим фактором сыворотки крови являются фосфатазы, выдвигая в качестве доказательства результаты своих экспериментов, в которых была продемонстрирована способность нормальной сыворотки отщеплять от меченного 32Р-ЛПС радиоактивную метку. Другие авторы [37, 39] отмечали выраженный детоксикационный эффект больших доз гепарина, активирующего липопротеиновую липазу, которая обладает способностью разрушать ЭТ. R. С. Skarness и F. S. Rosen [41] обнаружили в нормальной крови термолабильный сывороточный инактиватор, активность которого снижается при высоких концентрациях Са+. Этот инактиватор действует очень медленно и обладает эстеразной активностью. Эти наблюдения целесообразно сопоставить с данными о том, что при ЭШ имеет место гиперкальциемия.

Имеются сообщения об участии в процессах детоксикации ЭТ лизоцима [15], интерферона [16], макроглобулинов [43]. Обнаружено значительное увели­чение эндотоксинсвязывающей актив­ности (ЭСА) плазмы крови при внутрибрюшинном введении ЭТ. Эта активность исчезает после обработки плазмы 2-меркаптоэтанолом — 2-МЭ [2]. Р. А. Беловолова [2] считает, что ЭСА носит фазовый характер и связана с белками, богатыми SS-связями, по­скольку последние разрушаются 2-МЭ. Не исключено, однако, что в этом случае ЭСА была обусловлена IgM, которые также разрушаются 2-МЭ. Не так давно [26] из нормальной человеческой плазмы был выделен белок, относящийся к α-глобулинам, с константой седиментации 4,5, не являющийся ни липопротеидом, ни сериновой эстеразой, однако способный связываться с ЭТ; последний при этом утрачивал активность в ЛТЛ и способность вызывать гибель мышей, обработанных актиномицином D.

Декомплементация нормальной сыворотки нагреванием или обработкой ядом кобры снижает ее способность инактивировать ЭТ на 90 %, чего не наблюдается с плазмой толерантных к ЛПС животных [28]; эти данные могут являться доказательством участия комплемента в детоксикации ЛПС. Дру­гие исследователи [41] отрицают участие комплемента в детоксикации ЭТ. Кроме того, предположение о возможности деградации ЛПС под действием различных факторов крови не в состоянии объяснить восстановление биологической активности ЭТ при реэкстракции его из инкубированной с ним плазмы [38].

Определенную роль в ЭСА плазмы играют липопротеиды высокой удельной плотности (ЛПВП), способные образовывать с ЛПС устойчивый
комплекс. Использование меченого ЛПС и техники равновесного ультрацентрифугирования в градиенте плотности показало, что после инкубации ЭТ с плазмой крови плавучая плотность ЛПС снижалась с 1,4 до 1,2 г/см3 и ниже [35, 44]. Отсутствие этого эффекта при использовании делипидированной плазмы свидетельствовало об участии в этом феномене липидных компонентов. Восстановление способности формировать комплексы ЛПС с повышенной плавучей плотностью происходило лишь при добавлении к делипидированной плазме ЛПВП [44]. Кроме того, способность ЛПВП связывать ЭТ была продемонстрирована в исследованиях с использованием антител к различным сывороточным протеинам человека [40] и с помощью иммуноаффинной хроматографии [45]. В последнем случае антитела к гликолипиду
Re-хемотипа, полученному из R-мутанта Salmonella minnesota R 595, были иммобилизованы на сефарозе 4В, которая затем была использована как сорбент для выделения комплекса ЛПС — сывороточный липид из плазмы кролика. Анализ полученных данных показал, что в выделенном комплексе плавучая плотность ЛПС меньше 1,2 г/см , а липидный компонент идентичен ЛПВП. Причем этот феномен не зависел
от вида бактерий, из которых был получен ЛПС, способа его выделения и
наблюдался при использовании препаратов крови человека, кролика, крысы, мыши [43]. Изменение величины плавучей плотности вводимого ЛПС происходит достаточно быстро. Уже через 30 мин после введения более чем 90% ЭТ, содержащегося в плазме, имело плотность, меньшую, чем 1,2 г/см [43, 44, 49]. Столь же быстрое формирование комплекса ЛПС — ЛПВП было обнару­жено с помощью метода перекрестного иммуноэлектрофореза [20]. Необходимо отметить, что для взаимодействия ЛПВП с экзогенно вводимым ЭТ, представляющим собой высокомолекулярный комплекс, необходима его предварительная дезагрегация, которая осуществляется пока неидентифицированным фактором плазмы [43]. Можно допустить, что ЭТ, поступающий эндогенно (из кишечника), проникает в кровоток уже в дезагрегированном состоянии, тогда времени для образования комплекса ЛПС — ЛПВП, возможно, потребуется значительно меньше. Скорость же образования этого комплекса возрастает при низкой концентрации Са и после предварительной дезагрегации ЭТ дезоксихолатом и,   напротив, ингибируется высокими концентрациями Са2+ [35]. Поскольку в начальной фазе ЭШ имеет место гиперкальциемия, взаимодействие ЛПВП и ЛПС в значительной степени затрудняется, что, по-видимому, может способствовать дальнейшему развитию токсикоза.

Степень агрегации и растворимости ЭТ в плазме определяется концентрациями и других катионов: Mg и Zn [22, 42]. Однако небольшое количество ЛПС (до 18 % дозы) может связываться с ЛПВП и без предварительной дезагрегации [35].

Таким образом, ЛПВП нормальной плазмы крови обладает весьма высокой ЭСА, при этом ЛПВП изменяют биологическую активность ЭТ
[43], ослабляют многие его биологические эффекты, снижают
токсическое действие ЛПС. Однако при этом не утрачивается способность ЭТ вызывать диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и ЭШ. Кроме того, взаимодействие ЭТ с ЛПВП не изменяет способность ЛПС активировать макрофаги и вызывать поликлональную стимуляцию В-клеток [33,44].

Приведенные данные позволяют трактовать ЛПВП как один из возможных плазменных факторов, участвующих в детоксикации ЛПС. Однако необходимо учитывать, что при введении ЭТ в комплексе с ЛПВП срок его пребывания в системном кровотоке увеличивается до 15 ч [43]. При введении ЛПС в чистом виде до 50% введенной дозы элиминируется из общей циркуляции в первые 10 мин (первая фаза выведения ЭТ), а оставшаяся часть ЭТ выводится из системного кровотока за последующие 5 ч после инъекции (вторая фаза выведения ЭТ) [13, 22]. В то же время при введении ЭТ в комплексе с ЛПВП первая фаза выведения отсутствует [43]. Это наблюдение представляется чрезвычайно интересным, поскольку первая фаза выведения ЭТ, скорее всего, обусловлена акцепцией ЛПС лейкоцитами. В пользу этого свидетельствует целый ряд данных.

Так, была отмечена временная вза­имосвязь между инициальной фазой клиренса меченого ЭТ из крови кролика и развитием лейкопении [13],
параллельным увеличением радиоактивности белой крови [52] и появлением уже через 1—2 мин после инъекции ЭТ около 40% ПЯЛ, содержащих на своей поверхности ЛПС [32].

ПЯЛ, содержащие ЭТ, к 30-й минуте секвестируются в микроциркуляторном русле легких, печени, почек и селезенки [14] и в меньшей степени надпочечников [32]. У человека ПЯЛ являются главными акцептирующими ЭТ клетками крови [5, 8, 10], а секвестрация их в
микроциркуляторном русле внутренних органов — один из инициальных факторов повреждения [4, 5, 9]. Выпадение первой фазы клиренса ЭТ в комплексе с ЛПВП согласуется с 1000-кратным уменьшением лейкопенического эффекта ЛПС при взаимодействии его с ЛПВП [43], что свидетельствует о конкуренции между этой липидной фракцией крови и ПЯЛ за ЭТ. Высокая конкурентоспособность ЛПВП за ЭТ по сравнению с ПЯЛ, по-видимому, и объясняет феномен      снижения токсичности ЛПС после взаимодействия его с ЛПВП [33, 45]. Последнее позволяет трактовать биологическую активность ЛПВП не как детоксицирующую ЛПС, а, вероятнее всего, как ЭСА. ЛПВП связывают часть введенного ЭТ и тем самым предотвращают возможность его взаимодействия с ПЯЛ. Однако сам факт 3-кратного увеличения времени клиренса ЛПС, комплексированного с ЛПВП, по сравнению с нативным свидетельствует, что ЛПВП не являются главной эндотоксинсвязывающей системой крови: если при введении нативного ЭТ он со временем обнаруживается главным образом в клетках Купфера, то при инъекции ЛПС в комплексе с ЛПВП он концентрируется в тканях, имеющих механизм специфического захвата ЛПВП, к каким, например, относятся надпочечники [32, 33]. Более того, даже при введении нативного ЛПС концентрация его в надпочечниках сравнима (сопоставима) лишь с таковой в печени и селезенке [21], что указывает на важную роль ЭСА ЛПВП в механизме элиминации ЛПС из системного кровотока. Локализуется ЭТ изначально в эпителии коры надпочечников и только значительно позже в синусоидальных макрофагах [21]. При этом ЛПС, находящийся в лизосомах эпителия коры на протяжении всего периода исследований (14 дней), в отличие от локализованного в селезенке и печени не утрачивает своих антигенных детерминант [21]. Последнее свидетельствует, что ни ЛПВП, ни надпочечники не участвуют в процессе истинной детоксикации ЭТ, однако играют существенную роль в элиминации ЛПС из системного кровотока. При этом вполне возможно, что накопление ЭТ в коре надпочечников и является патогенетическим фактором, который реализует повреждение этого органа при ЭШ с развитием надпочечниковой недостаточности.

Таким образом, ЛПВП нативной (нормальной) плазмы обладают высокой
ЭСА, основным предназначением которой, по-видимому, является ограничение возможности взаимодействия ПЯЛ — ЛПС. Выяснение общепатологической роли комплексов ПЯЛ — ЛПС явилось предметом отдельного исследования [4] и здесь не будет рассматриваться. Вместе с тем процессы взаимодействия ЛПВП — ЛПС в условиях острофазной сыворотки существенно отличаются от событий в нормальной сыворотке, тем более что сам по себе ЭТ обусловливает выброс острофазных белков [48]. Информация, касающаяся участия белков острой фазы ЭСА крови или влияния на нее, ограничивается данными о том, что связывание ЛПС — ЛПВП в острофазной сыворотке происходит в 20—40 раз медленнее, чем в нормальной, при этом формируются комплексы с плотностью 1,3 г/см3 [47]. Последнее свидетельствует об участии острофазных белков в ЭСА плазмы, однако до сих пор не ясно, какие именно белки острой фазы связывают ЭТ. Вполне возможно, что это может быть амилоид А [43], являющийся аполипротеином ЛПВП. Интересно отметить, что наряду с образованием комплексов с плавучей плотностью 1,3 г/см происходит образование и комплексов с плотностью 1,2 г/см , хотя последние формируются в количественном отношении значительно меньше  [46]. Если реагирующую смесь острофазной сыворотки и ЛПС подвергнуть быстрому охлаждению до 4°С, а затем диализовать против 2,5 мМ
HEPES (15 мМ NaCl-буфера рН 7,4) ЭТ
обнаруживается в образующемся преципитате (так называемый эуглобулиновый преципитат), но только в том случае, когда реакция ЛПС — ЛПВП прошла не полностью [47]. При этом строго соблюдается суммарное количество ЛПС, введенного в реакцию, с одной стороны, количество ЛПС в преципитате и липопротеинсвязанного ЛПС — с другой. Большой интерес представляет тот факт, что, кроме ЛПС, в преципитате удается обнаружить гликопротеин с мол. массой 60 кД, концентрация которого строго коррелирует с концентрацией ЛПС в преципитате. Этот гликопротеин не удается выделить из нормальной сыворотки как в отсутствие, так и в присутствии ЛПС, а также из острофазной сыворотки в отсутствие ЛПС, если взаимодействие ЛПС—ЛПВП осуществилось полностью [43]. Если приготовить делипидированную сыворотку и ЛПВП-фракции из обычной и острофазной сы­вороток, а затем смешать их во всех возможных соотношениях, то только острофазная независимо от того, из какой сыворотки брали ЛПВП, обладала способностью при добавлении ЭТ образовывать комплексы с плавучей плотностью 1,3 г/см [43]. До настоящего времени неизвестно, есть ли различия в токсичности комплекса ЛПС—ЛПВП в зависимости от того, из какой плазмы — нормальной или острофазной получены ЛПВП. Неясны также роль гликопротеина-60, скорость выведения ЛПС из острофазной и нормальной сы­вороток. Можно лишь надеяться, что дальнейшие исследования дадут ответы на эти интересные вопросы.

Роль белков острой фазы в механизмах осуществления ЭСА крови, не говоря уже о детоксикации ЭТ, по-видимому, не ограничивается поставленными вопросами. Изучение этой проблемы находится в начальном состоянии. Тем не менее в принципе уже сегодня известно, что концентрация α2-макроглобулина при СЭЕ прямо коррелирует с фагоцитарной активностью клеток Купфера [29]. Этот факт, хотя и косвенно, свидетельствует о возможной ЭСА а,2-макроглобулина. Выживаемость крыс в ранней фазе развития ЭШ коррелирует с высокой концентрацией этого макроглобулина в плазме, что, по мнению авторов [50], связано с его способностью ингибировать метаболизм арахидоновой кислоты. Не установлено наличие ЭСА у С-реактивного белка, концентрация которого в плазме волонтеров при экспериментальной СЭЕ высока [36]. В доступной нам литературе отсутствует информация в отношении ЭСА других острофазных белков.

ЭСА обладают практически все клетки крови, однако степень их сродства к ЛПС имеет видовые и внутривидовые различия. У человека главной акцептирующей ЭТ клеткой крови являются ПЯЛ, однако до сих пор природа его рецептора к ЛПС не охарактеризована. Более того, мы не обнаружили ни одного исследования, в котором была бы поставлена цель изучения взаимодействия между эндотоксинсвязывающими системами плазмы и клеточными элементами крови. Выяснение механизмов этого взаимодействия может быть ключом к пониманию процессов, лежащих в основе детоксикации ЭТ в плазме крови и защиты организма человека от воздействия ЛПС.

Резюмируя приведенные данные, необходимо отметить, что связывание ЛПС различными компонентами крови является сложным процессом, в резуль­тате которого осуществляется защита организма человека от действия ЭТ. Состояние эндотоксинсвязывающих си­стем, взаимодействие антительных и неантительных детоксикационных факто­ров, сбалансированность плазменных и клеточных систем определяют развитие и прогноз патологических состояний, обусловленных попаданием ЭТ в кровь.

На основании имеющихся данных можно предполагать, что детоксикация
ЭТ в крови зависит главным образом от иммуноспецифических, антительных факторов, а не антительные эндотоксинсвязывающие системы (ЛПВП, ПЯЛ и др.), способствуют в основном ускорению выведения ЛПС из крови и, возможно, затрудняют его взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней.

ЛИТЕРАТУРА

1.           Аполлонии А. В., Кропачева Е. И., Крохина М. А. и др. // Актуальные вопросы клинической микробиологии в неинфекционной клинике.- Барнаул, 1988.-Т. 1.—С. 208—210.

2.           Беловолова Р. А. // Пат. физиол. — 1985.—№6.-С. 23-25.

3.           Котова Т. А., Погорельская Л. В., Ильин­ский Ю. А. и др. // Журн. микробиол.— 1982.—№9.—С. 103—106.

4.           Пермяков Н. К., Яковлев М. Ю., Галанкин В. Н. // Арх. пат.- 1989.- №5.-С. 3-13.

5.           Пермяков Н. К., Яковлев М. Ю., Миронюк А.А. // Там же. — №10. - С. 3-12.

6.           Рудик А. А., Кропачева Е. И., Аполлонии А. В. и др. // Журн. микробиол.— 1988.— №7.—С. 60—64.

7.           Яковлев М. Ю. // Арх. пат.— 1985.—№ 7.—С. 34-41.

8.           Яковлев М.Ю., Крупник А. М., Бондаренко Е. В. и др. // Всесоюзная конф. по теоретической и прикладной инфекционной иммунологии. 2-я: Тезисы докладов.—М., 1987.—Т. 1.-С. 127-128.

9.           Яковлев М. Ю. // Казан, мед. журн.— 1988.—№5.—С. 353—358.

10.   Яковлев М. Ю., Галанкин В. Н., Шатов А. И. и др. // Арх. пат. — 1988.— №11.— С. 84—89.

11.   Abdeinoor A., Johnson A., Anderson-lmbert A. et ai. // Infect, and immun.— 1981.— Vol. 32.—P.1093—1099.

12.   Baumgartner J., Glauser M., McCutchan J. et al. // Lancet— 1985.— Vol. 2, N 8446.— P. 59-63.

13.   Bjunning R., Woolfrey B, Sahroder W. // Amer. J. Path.- 1964.- Vol. 44.— P. 401— 409.

14.   Braude A., Carey F., Zalesky M. // J. clin. Invest— 1955.—Vol. 34.—P. 858—866.

15.   Chong K. T. // J. infect. Dis.— 1987.— Vol. 156.—P. 713—719.

16.   Day D., Marcean-Day M., Ingram J. // Canad. J. Microbiol.— 1978.— Vol. 24.— P. 196—199.

17.   DeMaier E. // Nature.— 1971.— Vol. 229.—P. 109—112.

18.    Doran J., Ehrengruber E., Mouteil M. // Shock.— 1987.— Vol. 23.— P. 303.

19.    Dunn D., Ewal D., Chenden N. et al. // Arch. Surg.— 1986.—Vol. 121.—P. 58—62.

20. Frendenberg M. A., Bog-Mansen Т., Back U. et al. // Infect, and Immun.— 1980.— Vol. 28.— P. 313—380.

21. Frendenberg M. A., Frendenberg N.. Bandara K. et al. // Path. Res. Pract. 1985.—Vol. 26.—P. 137—139.

22. Galanos C, Luderitz O. // Europ. J. Biochem.— 1976.— Vol. 65.— P. 403— 408.

23. Glumeck N., Delispesse A., Butzler // J. Bacterial Endotoxins and Host Response.— Amsterdam, 1980.—P. 79—93.

24. Hizon J., Benson D., van Kolan J. В et al. // Surgery.— 1985.— Vol. 98, N 2.— P. 154—163.

25. Jamaguchi K., Jamaguchi G., Babb B. et al. // J. reticuloendothel. Soc. 1982.— Vol. 32.—P. 409^22.

26. Jamaguchi G, Billing P., Babb B. et al. // Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.).— 1986.— Vol. 156.—P. 56—64.

27. Johnson K., Ward P. // J. Immunol.— 1972.— Vol. 108.— P. 611—616.

28. Johnson K., Ward P., Coiralnick S. et al. // Amer. J. Path.— 1977.— Vol. 88.— P. 559—574.

29. Kursatsune H., Koda Т., Kuvahori T. // Hepato-Gastroenterology.— 1983.— Vol. 30.—P. 79—82.

30. Landy M., Skarnes R., Rosen F. et al. // Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.).— 1957.— Vol. 96.— P. 744—747.

31. Levin J., Tanasulo P., Oser R. // J. Lab. clin. Med.— 1970.—Vol. 75.—P. 903—911.

32.    Mathison J., Ulevitch J. // J. Immunol.— 1979.—Vol. 123.—P. 2133—2143.

33.    Mathison J., Ulevitch J. // Ibid.— 1981.— Vol. 126.—P. 1575—1580.

34. Mattsby-Baltzer J. // Rev. infect. Dis. 1984.— Vol. 6, №6.— P. 553—557.

35.    Munford R, Hall C, Dietchy I. // Infect, and Immun.— 1981.—Vol. 34.—P. 835—843.

36. Revhand A., Miehie H., Monson J. et al. // Arch. Path.— 1988.— Vol. 123, №2.— P. 162—170.

37. Robin A., Askunasi J., Irenwood M. et al. // Surgery.—1981.—Vol. 90.—P. 401—408.

38.    Rudbach I., Johnston A. // J. Bact— 1966.—Vol. 92.—P. 892—899.

39.    Shuttz D., Becker E. // J. Immunol.— 1967 .-Vol. 98.—P. 482^89.

40. Skarnes R. S. // Ann N. Y. Acad. Sci.-1966.—Vol. 123.— P. 644—662.

41. Skarnes R. S., Rosen F. S. // Microbial Toxins.- Vol. 5 / Eds S. Kadis et al.— New York, 1971.—P. 151—164.

42. Sourek Т., Levin J. // Infect, and Immun. — 1978.—Vol. 21.—P. 648—651.

43. Tobias P., McAdam K., Ulevitch R. // J.Immunol.— 1982.—Vol. 128.—P. 1420— 1427.

44. Tobias P., Ulevitch R. // Ibid.— 1983.— Vol. 131.—P. 1913—1916.

45. Togari H, Sogiyama S., Ogino T. et al. // Acta paediat. scand.— 1986.— Vol. 71, №1.-P. 69—73.

46. Ulevitch R., Johnston A., Weinstein D. // J. clin. Invest.— 1979.— Vol. 64.— P. 1516-1524.

47. Ulevitch R., Johnston A., Weinstein D. // Ibid.— 1981.—Vol. 67.—P. 827-837.

48. Ulevitch R. // Handbook of Endotoxin. Vol. 3 / Ed. L. J. Berry.— Baltimore, 1985.— P.378—385.

49. van Vagt J., van Gool J., de Ridder L. // Brit. J. exp. Path.— 1986.— Vol. 98.— P. 313-318.

50.    Warren H. // Infect, and Immun.— 1987.— Vol. 55.— P. 1668—1673.

51.    Westphal O., Jann K., Himmelspack K. // Host Parasite Relationships in Gram-Negative Infections / Ed. L. Hanson.— Basel, 1983.—P. 9—39.

52.    Wilson M. // Rev. infect. Dis.— 1985.— Vol. 7.— P. 404^09.

53. Ziegler E. // New Engl. J. Med.— 1982.— Vol. 307, №20.— P. 1225—1230.

Поступила 01.09.89 С переработки 20.04.90