ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2003, том 29, № 4, с. 154-165


УДК 6123.821                    Светлой памяти Учителя –

                                         Доната Семеновича Саркисова

 


ЭЛЕМЕНТЫ ЭНДОТОКСИНОВОИ ТЕОРИИ ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА

©2003 г.   М. Ю.Яковлев

 

Институт общей и клинической патологии, Клинико-диагностическое общество, Москва Поступила в редакцию 22.01.2002 г.

 

Постулируется участие эндотоксина кишечной микрофлоры в регуляции иммунного гомеостаза — поддержании физиологического тонуса всех звеньев иммунной системы - "системная эндотоксинемия". Избыток эндотоксина в системном кровотоке при недостаточности эндотоксинсвязывающих и элиминирующих систем обусловливает развитие иного феномена - "эндотоксиновой агрессии", которая квалифицируется как универсальный фактор патогенеза заболеваний человека. Предпола­гается важная роль "эндотоксиновой недостаточности" в механизмах развития иммунодефицитных состояний.

 


Сам термин "эндотоксин" (ЭТ) был введен в научный обиход 110 лет назад учеником Роберта Коха - Ричардом Пфейфером [1,2] и с тех пор эн­дотоксин стал одним из наиболее изучаемых объ­ектов живой природы. Природными источниками эндотоксина являются сине-зеленые водоросли, грамотрицательные кокки и бактерии [3, 4], ко­торые при своем разрушении (насильственном или в результате естественного процесса самооб­новления клеточного пула) высвобождают его в окружающую среду (вода, воздух, земля, кишеч­ник). ЭТ представляет собой липополисахарид (ЛПС), который независимо от своего происхож­дения имеет в своем составе сложную химичес­кую структуру — липид А, определяющую общ­ность биологических свойств эндотоксинов раз­личных микрооганизмов. В силу большой распространенности в природе этих микроорганизмов ЛПС, окружает нас повсюду. Исходя из того обстоятельства, что синезеленые водоросли, содержащие ЛПС, являются одними из наиболее древних и распространенных представителей жизни на планете, эволюция животного мира не могла происходить без участия ЭТ. В пользу это­го предположения свидетельствует, в частности, и тот факт, что реакция на ЛПС гемолимфы рач­ка Лимулюс полифемус практически идентична таковой со стороны свертывающей системы кро­ви человека и других животных. Основным ис­точником ЭТ в организме человека и животных является кишечник, в котором только за одни сутки самообновляется до 1 кг сапрофитной мик­рофлоры. В результате этого процесса в просвет кишечника освобождаются структурные компо­ненты микроорганизмов, среди которых находит­ься и ЛПС, поскольку последний является облигатным компонентом клеточной мембраны всех грамнегативных бактерий. Таким образом, без каких-либо преувеличений можно сказать, что человек и другие виды животных, равно как и их самые "древние предшественники" - одноклеточ­ные, живут в окружении ЭТ, в своеобразном "эндотоксиновом океане".

 

Освобождение ЛПС в просвет кишечника, происходящее в результате самообновления кле­точного пула сапрофитной микрофлоры, может усиливаться в результате насильственного разру­шения грамотрицательных бактерий при анти­бактериальной терапии, пищевых отравлениях, дисбактериозах и др. ЭТ является одним из наибо­лее биологически активных соединений и состоит из трех структурных компонентов: полисахарида, ядра, липида А. Последний представляет собой наиболее консервативную структуру эндотокси­на и обусловливает общность биологических свойств ЛПС различных грамотрицательных бак­терий. В естественных условиях липид А в ком­плексе с тремя молекулами кетодезоксиоктоната (КДО) входит в состав клеточной стенки и обес­печивает жизнеспособность бактерий. При утра­те кетодезоксиоктоната вследствие мутаций бак­терии утрачивают жизнеспособность. Комплекс липида А и КДО получил название Re-гликолипида, так как он хорошо представлен на поверхнос­ти так называемых Re -мутантов. Re -гликолипид обладает всеми видами биологической активнос­ти, присущими ЛПС. Исходя из этого, при рассмо­трении общебиологической и общепатологичес­кой роли ЭТ в осуществлении сложных процессов гомеостаза и развития заболеваний мы будем ис­пользовать такие термины как "эндотоксин", "липополисахарид", "липид А" и "Re-гликолипид" как синонимы.

 

Системная эндотоксинемия как облигатный фактор гомеостаза. Сам термин "системная эндотоксинемия" (СЭЕ) был введен нами в научный обиход около пятнадцати лет назад и означал, в первую очередь, сам факт присутствия в систем­ном кровотоке практически здоровых людей ЛПС кишечного происхождения, который был впервые обнаружен на поверхности гранулоцитов в мазках периферической крови практически здоровых людей при помощи анти-Re-гликолипидных антител [5.6]. До этого времени сама мысль о возможности присутствия ЛПС в общем кровотоке пациентов без наличия инфекционно­го очага или бактериемии (не говоря уже о здоро­вых людях) была близка к крамольной. В тех ред­ких случаях, когда клиницисты обнаруживали ЭТ в общем кровотоке практически здоровых лю­дей, эта находка квалифицировалась самими же авторами как артефакт в силу, по меньшей мере, двух обстоятельств: неспецифичности так назы­ваемого ЛАЛ- теста (Limulus Amebocyte Lysate Test-"LAL-test") и технических погрешностей при заборе, хранении и/или исследовании образцов крови. Но есть и еще одна, на наш, взгляд более существенная причина — гипноз самого термина "эндотоксин". И, действительно, что делать "...токсину" в системном кровотоке в физиологи­ческих условиях? Нечего ему там делать, напра­шивается ответ. Такого же мнения был и автор настоящей публикации до того времени, пока не был создан корректный способ диагностики эндотоксинемии, основанный на иммунохимическом методе выявления ЛПС-позитивных гранулоцитов в мазках периферической крови, кото­рый не оставил сомнений в существовании нового биологического явления — "системной эндотоксинемии" [5-8]. Под термином "системная эндотоксинемия" следует понимать не столько сам факт присутствия ЭТ в плазме крови, сколько его при­сутствие в физиологических концентрациях и до­статочно высокую для купирования его патоген­ных свойств активность эндотоксинсвязывающих и элиминирующих систем крови и выделитель­ных органов. Последнее является принципиально важным, поскольку кишечный ЛПС поступает в общий кровоток порциями в "рваном режиме". Концентрации "свободного" ЭТ в плазме доста­точно стабильны во все периоды жизни, с суточ­ными колебаниями в пределах до 1 EU/мл (на "го­лодный желудок") и четкой тенденцией к увели­чению концентрации с возрастом. Параметрически СЭЕ характеризуется не только достаточно стабильной в возрастных группах концентрацией эндотоксина в плазме крови и ко­личеством ЛПС- позитивных гранулоцитов, но и наличием резервов связывания ЭТ лейкоцитами (количеством лейкоцитов, способных дополнительно связывать ЛПС) и титрами антиэндотоксиновых антител. Показатели гуморального зве­на антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) практически здоровых людей также достаточно стабильны на протяжении всей жизни.

ЭТ грамотрицателыюй микрофлоры проника­ет в общий кровоток еще во внутриутробном пе­риоде жизни, о чем свидетельствует наличие еди­ничных ЛПС- позитивных гранулоцитов в мазках периферической крови в первые часы новорожденности, когда кишечник младенца еще стери­лен [6, 9-11]. ЭТ присутствует в кровотоке на протяжении всего периода жизни, участвует в ре­гуляции активности иммунной системы на всех уровнях ее организации [8]. Концентрация ЛПС в общем кровотоке в физиологических условиях постоянно меняется, колеблется от 0 до 1 EU/мл активности, что и обеспечивает адаптацию им­мунной и иных жизненно важных систем организ­ма к постоянно изменяющимся условиям внеш­ней и внутренней среды [6-8]. Для раннего постнатального периода характерна невысокая активность гранулоцитарного звена антиэндотоксиновой защиты со средним показателем ре­зервов связывания 1.0 ± 0.45% и низким количест­вом ЛПС- позитивных лейкоцитов в перифериче­ском кровотоке — 1.7 ± 0.85% [10]. Весьма схожая картина наблюдается у лиц пожилого возраста. И если в периоде новорожденности это носит вре­менный характер (ко 2-3-й неделе жизни эти по­казатели достигают уровня взрослого человека), то у лиц старших возрастных групп эти показате­ли антиэндотоксиновой защиты, как правило, не нормализуются. В периферической крови прак­тически здоровых детей и взрослых присутствует в среднем до 4% ЭТ-позитивных гранулоцитов и приблизительно такое же количество лейкоци­тов обладает резервами (в условиях in vitro) свя­зывания эндотоксина [6,12-14]. Приведенные на­ми показатели СЭЕ и активности АЭИ у практи­чески здоровых людей, по-видимому, отражают тот баланс этих параметров, который необходим для того, чтобы ЛПС проявлял свои полезные, а не патогенные биологические свойства.

 

В чем же заключается физиологический (гомеостатический) смысл обнаруженного нами но­вого биологического феномена? Он заключается в большом многообразии полезных биологичес­ких свойств ЭТ [3, 14], которые в своей совокуп­ности способны поддерживать практически все системы организма (включая костный мозг, им­мунную, свертывающую, центральную нервную и др. системы) в состоянии физиологического то­нуса [5,6,15]. Об этом свидетельствуют и собст­венные и многочисленные литературные данные, частично приведенные в четырехтомном руко­водстве по эндотоксину [3], и теория непрерывно­го свертывания крови Д.М. Зубаирова [16]. По­лезные (в том числе адаптивные), равно как и па­тогенные биологические свойства ЛПС обусловливаются (главным образом) способнос­тью липидной его части (липид А) взаимодействовать с наружной частью мембран практически вcex клеточных систем организма и активировать протеинкиназу С, снимающую репрессию с гено­ма. Для некоторых клеточных популяций живот­ных (в том числе человека) идентифицированы различные рецепторы (CD14, CD18, CD54, TLR и др.) взаимодействия с ЛПС. Констатирован также Fc-зависимый механизм акцепции ЭТ гранулоцитами человека [12.13]. Допускаются и иные меха­низмы взаимодействия ЛПС с клеточными мемб­ранами, в частности, возможность прямого взаи­модействия с их липидным компонентом [15.17]. В результате этого взаимодействия ЭТ проявляет свое главное качество — неспецифического мультипотентного активатора метаболических систем клетки. Помимо способности ЛПС активировать различные ростки костномозгового кроветворе­ния, аналогичным действием он обладает и по от­ношению к зрелым клеткам иммунокомпетентной системы: Т- и В-лимфоцитам, макро- и мик­рофагам. Эта способность ЭТ реализуется как за счет прямого действия, так и опосредованно че­рез действие самых разнообразных медиаторов межклеточного взаимодействия [6, 12, 17]. Меди­аторы действия ЛПС многочисленны, разнооб­разны и нередко антагонистичны. По-видимому, это многообразие и обусловливает возможность работы различных систем организма в условиях СЭЕ, согласно открытому Д.С.Саркисовым зако­ну - "антагонистическая регуляция функций - важнейший механизм поддержания гомеостаза" [18]. Рассматривая физиологическую роль СЭЕ, следует особо отметить важное значение цирку­лирующего в общем кровотоке ЛПС в формиро­вании пула активированных гранулоцитов, кото­рые за счет способности ЭТ усиливать их мемб­ранную и фагоцитарную функцию [19-21] покидают системный кровоток и выполняют функции "пограничников-камикадзе" в местах контакта с окружающей средой (слизистые обо­лочки желудочно-кишечного тракта, мочевыводящей и бронхолегочной систем). В физиологи­ческих условиях около 95% поступившего из ки­шечника ЛПС поступает в печень и практически полностью элиминируется системой фиксирован­ных макрофагов этого органа. Это означает, что печень является наиболее "нуждающимся" в эндотоксиновой стимуляции органом, под воздейст­вием которого многочисленные популяции мак­рофагов синтезируют незаменимые для межкле­точного взаимодействия и неспецифической резистентности факторы: интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухоли [6, 8, 17] и др. Другая порция (около 5%) эндотоксина поступает в общий кровоток и ее, по-видимому, достаточно  для поддержания в состоянии физиологического тонуса иных жизненноважных органов и систем организма: процессов костномозгового кроветво­рения, популяции клеток иммунокомпетентных органов и клеток крови, симпатоадреналовой системы и полиморфноядерных лейкоцитов [4, б, 8, 12]. Поступление ЛПС из кишечника в систем­ный кровоток определяется активностью симпатоадреналовой системы, которая регулирует сброс крови по портокавальным анастомозам [4, 8]. При стресс-реакциях (радость, испуг, оргазм, психоэмоциональная и физическая перегрузка, травма и др.) возникает дополнительная потреб­ность в пластическом обеспечении возникшей до­полнительной нагрузки, и большее количество ЭТ сбрасывается по портокавальным шунтам в общий кровоток, что и является одним из ключе­вых элементов адаптации организма к изменив­шимся условиям и действию различных экстре­мальных факторов. Это касается функции не только костного мозга и других иммунокомпетентных органов, но и функции нейроэндокринной, сердечно-сосудистой, выделительной (поч­ки, легкие, кожа и др.), гемостаза и др. систем, равно как и самых разнообразных медиаторных систем, отвечающих за гомеостаз во всех возраст­ных группах, от раннего постнатального периода до глубокой старости. Кроме того, по-видимому, ЛПС принимает участие и в физиологии развития плода (или, по меньшей мере, его иммунной систе­мы), о чем могут свидетельствовать полученные нами факты [10]: 1) наличие эндотоксина (в гранулоцитсвязанном состоянии) в общем кровотоке новорожденных детей в первые часы постнаталь­ного периода (при стерильном кишечнике), что говорит о трансплацентарном его переносе; 2) способность иммунной системы новорожденного к синтезу собственных антиэндотоксиновых IgG антител уже в первые 3-5 суток жизни, что, кро­ме того, ставит под сомнение правомочность од­ного из основополагающих постулатов (догма­тов) классической иммунологии.

 

Обладая возможностью реагировать со многи­ми рецепторами клеточных мембран самых раз­личных клеточных популяций (в том числе кост­ного мозга) и способностью "снимать" репрессию" с генома, ЭТ, по сути, выполняет функцию гормо­на, "гормона адаптации". Весьма любопытны в этой связи и многочисленные литературные дан­ные, обобщенные в обзоре [22], о способности ЛПС очень сильно стимулировать естественный (врожденный) иммунитет различных эукариотитческих видов от комаров до человека. Не исключается возможность участия и других бактериальных соединений кишечного происхождения в регуляции иммунного гомеостаза (в частности известна способность некоторых экзотоксинов уси­ливать действие ЭТ), однако необходимо помнить о том обстоятельстве, что их биологическая ак­тивность на несколько порядков ниже, чем у ЛПС.

 

Одновременно с этим ЭТ является антигеном со всеми вытекающими отсюда последствиями. Наше предположение [6] о том, что титры антиэндотоксиновых антител к наиболее общей для всех антигенных детерминанат ЛПС (Re-гликолипиду) могут быть интегральным показателем функционального состояния иммунной системы, нашло свое подтверждение в последующих мно­гочисленных клинических исследованиях [9, 11, 23-46]. Их результаты легли в фундамент созда­ния новых лечебно-диагностических технологий выявления, терапии и профилактики важнейших заболеваний человека, в основе которых лежит скрининг-оценка иммунного статуса в иммуноферментном анализе ("СОИС-технология") по показателям антиэндотоксинового иммунитета [23, 24]. Не исключая возможности участия иных бактериальных агентов кишечного происхождения в гомеостазе человека и животных, роль ЭТ нам представляется ведущей.

 

Таким образом, СЭЕ являясь вполне физиоло­гическим явлением и облигатным фактором им­мунного гомеостаза, активирует естественный (врожденный) иммунитет (за счет способности ЛПС взаимодействовать с TLR) и поддерживает в состоянии физиологического тонуса противовирусный, антибактериальный и противоопухолевый иммунитет. Широкий диапазон физиологической концентрации кишечного ЭТ в плазме крови (от О до 1 EU/мл) при постоянном присутствии опреде­ленного (около 4%) количества ЛПС-позитивных гранулоцитов свидетельствует о том, что посту­пает кишечный ЭТ в системный кровоток в "рва­ном режиме" и достаточно быстро выводится из гемоциркуляции и организма выделительными системами (почки, печень, кожа, слизистые, др.). Концентрация кишечного ЛПС в плазме перифе­рической крови при нормально функционирую­щих кишечном и печеночном барьерах может оп­ределяться активностью симпатоадреналовой си­стемы, которая регулирует объем сброса портальной крови в общую гемоциркуляцию по портокавальным шунтам. Этим обстоятельством главным образом, по-видимому, и объясняется ключевая роль стресс-реакции в адаптации орга­низма к изменяющимся условиям среды, в том числе и иммунорегулирующая функция симпатоад­реналовой системы. Однако избыточно поступа­ющий в системный кровоток эндотоксин в усло­виях истощения или относительной недостаточ­ности ЛПС-связывающих гуморальных (антиэндотоксиновые антитела, липопротеиды высокой удельной плотности, другие опсонины) и гранулоцитарных (снижение резервов связыва­ния ЭТ лейкоцитами) факторов, равно как и не­достаточности ЛПС-выделяющих систем (в пер­вую очередь почек), кишечный ЭТ может прояв­лять и свои многочисленные патогенные свойства, быть причиной развития совсем иного  биологического явления — "эндотоксиновой аг­рессии" и как крайнего ее варианта - эндотоксинового шока или синдрома острой полиорганной недостаточности (которые, по своей сути, явля­ются синонимами).

Эндотоксиновая агрессия как универсальный фактор патогенеза заболеваний. Сам термин "эндотоксиновая агрессия" (ЭА) был введен нами в научную семантику для обозначения универсаль­ной роли эндотоксина в механизмах развития большинства важнейших заболеваний человека (как инфекционной, так и неинфекционной при­роды) и/или симптомокомплексов, их сопровож­дающих. Впервые с эндотоксиновой агрессией человек сталкивается уже в первые часы постнатального периода (по времени это совпадает с за­селением кишечника грамотрицательной микро­флорой). Клинически ЭА проявляется в виде так называемых ранних реакций адаптации, которые развиваются на фоне прогрессирующего сниже­ния активности гуморального звена антиэндоток­синового иммунитета (АЭИ). При благоприятном течении ранние реакции адаптации достаточно быстро купируются, а показатели активности ЛПС в плазме крови и АЭИ нормализуются [7, 8, 24, 44]. Аналогичная ситуация имеет место и в иных возрастных группах, в частности, у лиц по­жилого и старческого возраста. Развитие ЭА за­висит не только и не столько от присутствия в об­щем кровотоке избытка ЛПС, сколько от недо­статочности АЭИ. Именно ЭТ- связывающие системы крови не предоставляют возможности ЛПС проявить его патогенные свойства, а потому недостаточность АЭИ является ключевой в трансформации физиологического явления -СЭЕ в общепатологический процесс - ЭА. Введе­ние дополнительного термина - "эндотоксиновая агрессия" изначально было необходимым для разграничения универсальной адаптивной и пато­генной роли кишечного ЛПС в физиологии и па­тологии человека. ЭА развивается при несоот­ветствии прироста ЭТ- связывающей активности крови эпизоду избытка ЛПС в общем кровотоке, и она зависит от резервных возможностей иммунокомпетентных органов (костного мозга, пече­ни, др.). Повторяющиеся эпизоды поступления в общий кровоток избыточных количеств ЭТ мо­гут приводить к чрезвычайной по силе мобилиза­ции резервных возможностей адаптационных си­стем - деасинхронизации биологических ритмов клеток, их составляющих, и быть причиной транзиторной полиорганной недостаточности, т.к. пе­ремежающаяся активность функционирующих структур является основой стабильности работы органов и систем [47].

Наиболее частым клиническим проявлением ЭА является лихорадка или ее эпизод (кратковре­менное повышение температуры тела). Именно это биологическое свойство ЭТ было впервые обнаружено в 1893 г. итальянским ученым Цинтанни при внутривенном введении кроликам разрушенной культуры грамотрицательных бактерий. Этот феномен лег в основу определения чистоты производства лекарственных препаратов и широко известен среди фармацевтов как биопро­ба на пирогенность растворов различных лекар­ственных препаратов. В 1995 году FDA разреши­ла использовать тест выявления ЛПС - ЛАЛ-тест, как альтернативу биопробы на кроликах, что a priori позволяет квалифицировать ЭТ как уникальное в своем роде соединение живой при­роды, являющееся основным носителем пирогенности. Последнее подтверждается и нашими кли­ническими наблюдениями [6, 25, 26], показавши­ми прямую зависимость между концентрацией "плазменного" ЛПС и величиной температуры тела у детей, больных ОРВИ, и взрослых с пневмонией. Весьма показа­тельным является и тот факт, что имеется обрат­ная зависимость между температурной реакцией и титрами антиэндотоксиновых антител.

 

ЭА может проявлять себя самыми разнообраз­ными клиническими, лабораторными и морфоло­гическими манифестациями, синдромами и забо­леваниями. И если считать началом жизни опло­дотворение яйцеклетки сперматозоидом, то рассмотрение клинических проявлений ЭА следу­ет начинать с патологии беременности (акушер­ских манифестаций ЭА). Анализ многочислен­ных литературных данных позволяет нам сегодня предполагать, с высокой степенью вероятности, возможность участия ЭА в патогенезе ранних вы­кидышей и в целом не вынашивания плода, по­скольку эта разновидность женского бесплодия практически всегда развивается на фоне ряда хронических воспалительных заболеваний мате­ри и/или патологии беременности, которые патогенетически могут быть связаны с ЭА или ей обусловлены. В частности, наиболее частой при­чиной самопроизвольного прерывания беремен­ности является ранний гестоз. Впервые предполо­жение об участии кишечного ЛПС в его патоге­незе было высказано нами в 1987 году [48]. Последующие за этим исследования подтвердили правомочность этого тезиса, показали прямую зависимость тяжести гестоза и прогноза течения беременности от выраженности ЭА: увеличения концентрации плазменного ЭТ и недостаточнос­ти гуморального и гранулоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета [8.27]. Гестоз, преэклампсия и эклампсия, по-видимому, являются звеньями одной патогенетической цепи, а потому последнюю представляется возможным квали­фицировать как акушерский вариант эндотоксинового шока. Всем хорошо известны классичес­кие эксперименты по моделированию генерализованного феномена Шварцмана на кроликах (две внутривенных инъекции ЛПС с интервалом в 24 часа), в которых первую (подготавливающую) инъекцию эндотоксина можно "заменить" беременностью (у беременных самок этот феномен развивается при однократном введении ЛПС). Сегодня уже ясна природа повышенной чувстви­тельности беременных к шокогенному действию эндотоксина, она заключается в увеличении кон­центрации ЛПС в общем кровотоке женщины, которое при физиологическом течении беремен­ности купируется достаточным приростом анти­эндотоксиновых антител. Реакция беременных женщин на экзогенно вводимый ЭТ ничем не от­личается от таковой у самок млекопитающих, что находит свое подтверждение в случаях траги­ческой гибели от эклампсии женщин, которым ошибочно была введена пирогенная (ЛПС явля­ется главным носителем пирогенности) глюкоза (клинические наблюдения прозектора О.Л. Леденевой). Весьма любопытными являются и иные классические наблюдения развития эклампсии при внутриутробной смерти плода, когда послед­нее квалифицируется причиной первого. Нам представляется это мнение ошибочным или, по меньшей мере, не бесспорным, вероятнее всего, и то и другое являются прямым следствием ЭА.

 

Внеутробный период жизни характеризуется многочисленными клиническими проявлениями ЭА. Первыми постнатальными манифестациями ЭА являются ранние реакции адаптации, кото­рые развиваются у новорожденного уже в первые сутки жизни, практически одновременно с заселе­нием кишечника грамотрицательной микрофло­рой. Для этого периода времени (первые трое су­ток) характерно 5—10 кратное увеличение "плазменной" концентрации ЛПС, развивающееся на фоне прогрессирующего снижения активности гуморального звена АЭИ [6, 10, 11]. При благо­приятном течении ЭА достаточно быстро купи­руется: концентрация "плазменного" ЭТ возвра­щается к норме, показатели АЭИ возрастают и через некоторое время в 2-3 раза превышают из­начальные. В противном случае у доношенных новорожденных детей развиваются гнойно-вос­палительные заболевания и сепсис [9, 10, 27]. Аналогичная ситуация имеет место и в иных воз­растных группах, в частности, у лиц пожилого и старческого возраста. Развитие ЭА зависит не только и не столько от присутствия в общем кро­вотоке избытка ЛПС, сколько от недостаточнос­ти АЭИ. Именно ЭТ-связывающие системы кро­ви "маскируют" патогенные свойства ЛПС, а по­тому и их недостаточность является ключевой в трансформации физиологического явления - СЭЕ в патогенный процесс - ЭА.

 

Не менее важной манифестацией ЭА, доволь­но долго протекающей без каких-либо серьезных клинических проявлений, следует считать атеро­склероз. ЛПС обладает всеми необходимыми для инициации и/или прогрессирования атеросклеро­за прямыми и опосредованными свойствами: спо­собностью повреждать и слущивать эндотелиальные клетки, обусловливать трансформацию макрофагов «пенистые клетки» вызывать десмолитические изменения стромы и активиро­вать пролиферативный процесс [49-54]. Морфо­логической манифестацией перенесенного эпизо­да ЭА можно считать как минимум одну атеросклеротическую бляшку. По мере старения организма вероятность возникновения ЭА значи­тельно увеличивается в силу инволютивных из­менений в органах (костный мозг, тимус и др.), от­ветственных за синтез факторов антиэндотоксиновой защиты, и инволюции адренергических терминалей сосудов, которые демпфируют (сгла­живают) "адреналиновые залпы" надпочечников, что, по-видимому, и является одной из главных причин прогрессирования атеросклероза. Посту­лируемый тезис, квалифицирующий атероскле­роз как манифестацию хронической ЭА, находит свое подтверждение в исследованиях нашего док­торанта Н.В. Чижикова [55, 56], показавших, в частности, что клиническая эффективность вазапростана (обладающего способностью подавлять процесс транслокации бактерий из кишечника [57, 58]) в лечении ишемической болезни нижних конечностей, сопровождается значительным сни­жением концентрации "плазменного" ЭТ, нормализации показателей гранулоцитарного и гумо­рального звена АЭИ.

 

Другим, очень важным манифестом ЭА явля­ется ДВС- синдром (диссимилированное внутрисосудистое свертывание). Он был постулирован в 50-е годы Раби [59] на модели генерализованного феномена Шварцмана (этот феномен не может быть воспроизведен ни одним иным, нежели ЛПС, веществом) и на протяжении полувека яв­лялся одним из наиболее изучаемых синдромов. И, несмотря на то обстоятельство, что этот фено­мен может быть вызван исключительно эндоток­сином (двукратной внутривенной с интервалом в 24—30 часов инъекцией ЛПС), многочисленные исследователи искали и "находили" всевозмож­ные варианты взаимосвязи его патогенеза с са­мыми разнообразными, в том числе чисто меха­ническими и гидродинамическими факторами, так как подавляющее большинство исследовате­лей наивно полагали, что есть иная, нежели ЭА, первопричина развития ДВС. В силу этого обсто­ятельства изучение патогенеза ДВС- синдрома, как правило, сводится к частным, второстепен­ным или, по меньшей мере, не инициирующим факторам его развития.

 

Наиболее частым и "привычным" для клини­цистов "лабораторным манифестом" ЭА являет­ся лейкоцитоз со сдвигом лейкоформулы влево, как следствие активации миелоцитарного ростка костного мозга, реже - лейкопения (как проявление истощения резервных возможностей кроветворения при крайнем варианте течения ЭА — эндотоксиновом шоке), а для прозектора и эмболия микрососудов (преимущественно легких) мегакариоцитобластами. Полиморфноядерные лейко­циты играют ключевую роль в реализации адап­тивных и патогенных свойств ЛПС. Это касается их способности под воздействием ЭТ влиять на температуру тела, инициировать каскадные реак­ции, в том числе гемостаз. Более того ЛПС- гиперактивированные гранулоциты являются облигатным фактором патогенеза разнообразной острой воспалительной патологии органов брюшной полости, среди которой: аппендицит, холецистит, панкреатит, тромбоз мезентериальных вен и геморрагический инфаркт кишечника [6, 60, 61], заболевания почек (пиелонефрит, гломерулонефрит) и острая почечная недостаточ­ность, патология сердца и сосудов [6, 49-56, 62, 63]. Морфологические изменения в органах же­лудочно-кишечного тракта, да и, по-видимому, механизмы их развития аналогичны местному феномену Шварцмана, тогда как разлитой гной­ный перитонит, который нередко осложняет эти заболевания, по-видимому, следует квалифици­ровать как классический вариант хирургического эндотоксинового шока, для которого характерно резкое угнетение показателей гранулоцитарного и гуморального звеньев АЭИ с отрицательной ди­намикой при неблагоприятном течении и исходе [6]. Аналогичная взаимосвязь между показателя­ми АЭИ и прогнозом септических состояний про­слеживается и у новорожденных детей [9,10,27,40].

 

Манифестом ЭА можно считать бронхообструктивный синдром и респираторный дистресссиндром. Роль ЭА в инициации и прогрессировании этих синдромов очень велика. В частности, при бронхообструктивном синдроме, осложняю­щем течение ОРВИ у детей, патогенный эффект ЭА реализуется, главным образом, посредством ЛПС- активированных гранулоцитов, количество которых увеличивается в 4-6 раз [26, 64]. В пато­генезе респираторного дистресссиндрома веду­щая роль принадлежит ЭТ- перегруженным (ги­перактивированным) гранулоцитам, которые приобретают аутоагрессивную направленность своего действия, повреждают близлежащие па­ренхиматозные и стромальные структурные эле­менты бронхолегочной системы [6, 64, 65]. Кроме того, в патогенезе этого синдрома немаловажная роль принадлежит и ЛПС- перегруженным альве­олярным макрофагам [6, 64 ]. Имеются все осно­вания полагать, что к готовности организма к ал­лергическим реакциям и, в частности, к развитию бронхиальной астмы ЭА имеет самое непосредст­венное отношение[8]. В пользу этого могут сви­детельствовать и последние данные зарубежных авторов, установившие прямую взаимосвязь меж­ду содержанием ЭТ в табачном дыме или домаш­ней пыли и эпизодом обострения этого заболева­ния [66]. Классические экспериментальные ис­следования      пульмоморфологии при ЭА свидетельствуют о том, что маргинальный лейкостаз и альвеолит являются патогномоничными для этого синдрома. Однако в прозекторской практике описание классической картины ЭА можно найти лишь в трудах корифеев патологи­ческой анатомии, которая наиболее полно пред­ставлена в тексте докторской диссертации Н.К.Пермякова "Общая гнойная инфекция после аборта" [67], или когда прозектор имеет дело с "девственной" (не диагностированной и не леченной) патологией, которая все реже встречается даже в прозектурах психиатрического профиля.

 

В последние время мы получили новые под­тверждения ранее полученных данных [49-51, 53] об участии ЭА если не в инициации, то, по меньшей мере, в прогрессировании острого инфаркта миокарда и кардиогенного шока [29, 35]. Кроме того, по-видимому, имеется прямая взаимосвязь между ЭА и патогенезом системных заболеваний соединительной ткани или, по меньшей мере, эпизодами их обострения (ревматоидный артрит и системная красная волчанка). Для этих заболе­ваний характерны очень высокие титры антиэндотоксиновых (к гликолипиду Re-хемотипа) анти­тел [68], которые могут быть следствием избы­точно поступающего в общий кровоток кишечного ЛПС. Такие же высокие титры антиэндотоксиновых антител характерны и для ран­них стадий онкологических заболеваний [24, 44]. Именно в этой группе риска находятся подавляю­щее большинство пациентов с первично выявлен­ной онкопатологией. Кроме того, в последнее время получены данные, свидетельствующие об участии ЭА в патогенезе самых разнообразных заболеваний, скрывающихся под термином "ли­хорадка неясного генеза" [24, 44], и хронических гепатитов [38, 69—71]. Вместе с тем, естественно, нельзя и абсолютизировать роль ЭА в патогенезе важнейших заболеваний человека, так как поми­мо нее в механизмах их развития и/или инициации принимают участие и многие другие, самые раз­нообразные факторы, к числу наиболее значи­мых из которых следует отнести и вирусы. Это касается и наиболее "нуждающегося" в эндоток­сине органа - печени (95% из всего поступающего из кишечника ЛПС ею элиминируется). В этой связи представляются очень важными результа­ты наших недавних экспериментальных исследова­ний, которые показали, что однократная ЭА (в том числе шокогенная) вызывает дозонезависимую обратимую активацию клеток Ито печени крыс без их трансдиффенцировки в миофибробласты [71]. Последнее свидетельствует о том, что в патогенезе цирроза печени принимают участие и иные патогенные факторы, вероятнее всего, гепатотропные вирусы и неблагоприятные социальные, экологические и ятрогенные факторы.

 

Таким образом, ЭА можно квалифицировать как универсальный общепатологический фактор развития различных заболеваний и синдромов — предболезнь, для которой характерен практичес­ки весь симптомокомплекс продромального пе­риода развития заболеваний. Этот период харак­теризуется "неспецифичностью" своих клиничес­ких проявлений; которая a priori подразумевает наличие единого общепатогенетического фактора, его обусловливающего. Имя его - "эндотоксиновая агрессия". Роль ЭА в развитии той или иной нозологическуой формы заболевания зави­сит от ряда факторов, в первую очередь, от кон­ституциональной и/или приобретенной предрас­положенности к тому или иному заболеванию, а при инфекционной патологии и от индивидуаль­ных свойств инфекционного агента, который при этих заболеваниях может являться и одной из главных причин развития ЭА. Среди наиболее ча­стых причин ЭА могут быть дисбактериоз, хро­нический стресс, пероральная антибактериальная терапия, заболевания печени, кишечника и др. [5— 8, 23, 24,30,- 48, 72, 73] (рисунок).

Эндотоксиновая толерантность. Под этим тер­мином принято понимать неспособность организ­ма реагировать повышением температуры тела в ответ на парентрельное введение ЭТ. Преодоле­ние этой толерантности более высокими дози­ровками ЛПС (в эксперименте) или воздействием иных факторов, способных увеличивать концент­рацию ЭТ в общем кровотоке (в клинике) может, помимо лихорадки, вызывать гиперергические, аллергические и анафилактоидные реакции. В этой связи очень важными представляются полу­ченные в нашей клинике данные о том, что нор­мализация концентрации "плазменного" ЛПС и АЭИ (ликвидация ЭА) приводит у "аллергиков" к нормализации титров антител к многочисленным так называемым аллергенам. Исследования Н.В. Чижикова [55] обнаружили не менее важные ре­зультаты, свидетельствующие об участии ЭА в патогенезе атеросклеротического повреждения сосудов нижних конечностей, которое не сопро­вождается лихорадкой, т.е. у пациентов имеет ме­сто эндотоксиновая толерантность. Таким обра­зом, "эндотоксиновую толерантность" стоит ква­лифицировать как хроническую форму ЭА, для которой характерно отсутствие лихорадочного синдрома. В этой связи целесообразно напомнить хорошо известный факт, что характерная для детского и юношеского возраста гипертермичес­кая реакция в ответ на инфекционное воздейст­вие с годами исчезает, лихорадка в зрелом и в осо­бенности в пожилом и старческом возрасте сме­няется субфебрилитетом, а атеросклеротическое повреждение сосудов прогрессивно нарастает. Последнее свидетельствует в пользу того, что под термином "эндотоксиновая толерантность" следу­ет понимать лишь снижение способности орга­низма реагировать на ЭА повышением темпера туры   тела,   при  сохрании других  патогенных свойств ЛПС.

 

 

 

 

Эндотоксиновая недостаточность. Три года назад мы впервые обратили внимание на весьма любопытный факт - отсутствие эндотоксина и антиэндотоксиновых (к гликолипиду Re-хемотипа и общему антигену энтеробактерий) IgG антител в системном кровотоке может сопровождаться наличием некоторых  персистирующих вирусных инфекций и иммунодефицитных состояний [44]. Учитывая важную роль кишечного ППС в поддержании всех звеньев иммунной системы в состоянии физиологического тонуса, мы полагаем, что длительное отсутствие ЭТ (или его дефицит) в общем кровотоке может быть одной из причин развития иммунодефицита. Последнее относится к сфере предположения и нуждается в серьезной доказательной базе, несмотря на то, что уже сегодня мы и наши предшественники (акушеры-гинекологи) располагаем весьма убедительным, хотя и косвенным, клиническим подтверждением   правомочности   этого   предположения. Так, хорошо известен факт способности "пирогенала" (лекарственного препарата эндотоксина) переводить хроническое воспаление в острую фа­зу с последующей полной или частичной реститу­цией. Кроме того, хорошо известно, что гнотобионтные (безмикробные) животные чаще страда­ют онкозаболеваниями и практически беззащитны перед различными инфекциями.

 

Прикладное значение эндотоксиновой теории, проблемы и перспективы. Клиническое значение обусловливается важной ролью эндотоксина в физиологии и патологии человека, возможнос­тью использования диагностических иммуноферментных эндотоксин-тест-систем для скрининг-оценки иммунного статуса, показатели которого позволяют выявлять группы риска, определяют тактику диагностического обследования и обес­печивают объективную оценку эффективности проводимого лечения [23, 24, 44]. Терапия самых разнообразных заболеваний человека (как ин­фекционного, так и неинфекционного генеза), проводимая под контролем скрининговых эндо­токсин-тест-систем ("СОИС-технология"), опре­деляющих концентрацию ЛПС в сыворотке кро­ви, активность антиэндотоксинового иммунитета (по титрам антител к ЛПС Re-хемотипа и общему антигену энтеробактерий) и резервы связывания эндотоксина гранулоцитами, позволила в нашей клинике значительно повысить эффективность лечебно-диагностических мероприятий. Основ­ным алгоритмом медикаментозной терапии важ­нейших заболеваний человека является нормали­зация содержания ЛПС в плазме крови больных и показателей антиэндотоксинового иммунитета. Достигается этот эффект при помощи использо­вания набора самых разнообразных лекарствен­ных препаратов и пищевых добавок, аминокис­лотных коктейлей и эубиотиков, витаминов и сорбентов, фагов и антибиотиков (в редких слу­чаях), нестероидных противовоспалительных и других желчегонных препаратов, инфузий и др. лечебных процедур [74]. Выбор комплекса ле­чебных мероприятий и набора лекарственных препаратов определяется их способностью: нор­мализовать состав микрофлоры кишечника и ба­рьерную функцию его слизистой, нормализовать метаболическую и желчевыделяющую функции печени; предупреждать чрезмерное шунтировние портального кровотока; интенсифицировать функцию эндотоксинвыделякяцих органов (по­чек, печени, легких, кишечника, кожи, др.); уст­ранять эндотоксининдуцированный медиаторный хаос (если он имеется); восстанавливать функцию органа-мишени или купировать постагрессивный синдром (если таковой сформировался) нормализовать функцию иммунной системы (как правило это достигается успешностью выполнения пре­дыдущих направлений,  которые  обеспечивают нормализацию концентрации ЛПС в общем кро­вотоке).

 

Перечисленные направления лечебных меро­приятий являются базисными (часто их бывает достаточно для получения желаемого результа­та), они входят в наши схемы лечения практичес­ки всех важнейших заболеваний человека, что позволяет минимизировать ятрогенный эффект от использования сильнодействующих, в частнос­ти антибактериальных или противовирусных ле­карственных препаратов. Уже сегодня использо­вание лечебно-диагностической "СОИС-технологии" в нашей клинике позволяет гораздо успешнее лечить такие заболевания как лихорад­ка неясного генеза и бронхиальная астма, нейро­дермит и крапивница, не вынашиваемая беремен­ность и гестоз, гепатит В, С и цирроз печени, хро­нические неспецифические заболевания легких и острая пневмония, псориаз и хронические моче­половые инфекции, хроническая ишемия нижних конечностей и другие заболевания атеросклеротической природы, различная патология ново­рожденных и лиц старших возрастных групп. По­лучены очень любопытные данные, свидетельст­вующие о прямом участии ЭА в патогенезе кардиогенного шока и шизофрении [8, 45]. Ре­зультаты радуют и вселяют оптимизм, определя­ют перспективы и рождают новые проблемы, ставят перед нами ряд задач, без решения кото­рых понимание происходящих в организме про­цессов, а значит и возможность корректного уп­равления ими, не представляются возможными. К числу первоочередных задач относятся: 1) опре­деление хронобиологических параметров (суточ­ных, недельных и месячных) колебаний концент­рации эндотоксина и показателей активности гу­морального и гранулоцитарного звеньев антиэндотоксинового иммунитета в портальном и системном кровотоке, и их взаимосвязь с про­цессами пищеварения; 2) выявление возрастных хронобиологических параметров системной эндотоксинемии как физиологического явления и их взаимосвязь с процессами старения; 3) расши­фровка механизмов активного транспорта ЛПС из кишечника в портальный кровоток, выявление клеток, участвующих в транслокации эндотокси­на и определение возможности управления этим процессом при помощи лекарственных препара­тов и пищевых продуктов; 4) определение способ­ности тех или иных лекарственных препаратов связывать ЛПС (in vitro и in vivo) или влиять на процессы транслокации кишечного эндотоксина в портальный и/или системный кровоток; 5) иммуноморфологическое определение эндотоксинпозитивных клеток центральной нервной и эндо­кринной систем в секционном материале и в экс­перименте на животных.

 


ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

 

Эндотоксин грамотрицательной микрофлоры кишечника участвует в процессах регуляции им­мунной системы организма и адаптации его к из­меняющимся условиям внутренней и внешней среды на протяжении всей жизни человека, начи­ная с внутриутробного периода своего развития. Это биологическое явление — "системная эндотоксинемия" является атрибутом жизни. Однако, избыточно поступающий из кишечника эндоток­син при недостаточности антиэндотоксинового иммунитета и/или ЛПС-элиминирующих систем организма обусловливает развитие качественно нового биологического явления — "эндотоксино­вой агрессии", которая по своей сути является предболезнью и может квалифицироваться как универсальный общепатологический фактор инициации и/или прогрессирования многих важ­нейших заболеваний и синдромов (как инфекци­онного, так и неинфекционного генеза) Кроме того, имеются основания полагать, что и длитель­ное отсутствие ЛПС в общем кровотоке — фено­мен "эндотоксиновой недостаточности" может быть одной из общих причин развития иммунодефицитных состояний. Последнее нуждается в уточнениях и дополнительной доказательной базе.



 

 

 

                                                 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

 

1.     Pfeiffer R. Untersuchungen uber das Choleragift // Z.. Hy­giene 1892. Bd. 11. S. 393.

2.     Wolff M. Beitrage zur Immumtatslehre (Contributions to the teaching of immunity) //Zentralbl. Bakteriol. Parasit. Infekt. Hyg. I. Ong. 1904. Bd. 37. S. 390.

3.     Handbook of Endotoxin.  Amsterdam-New York-Ox­ford, 1984.

     4.   Westphal О.,   Ludentz О., Galanos С. et al. The story of endotoxin // Proc.  2-rd Inernat.

          Conf.  Adv. Immunophaimol. 1975. P. 13.

     5.   Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции

           печени в разви­тии эндотоксинемии и воспаления // Казанский мед. журн. 1988 №5.

          С. 353.

     6.  Яковлев М. Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека:

       Автореф.   дис.докт. мед. наук М , 1993. 56 с.

      7. Yakovlev M. Yu. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology:

         «systemic endotoxmemia»endotoxin aggression and endotoxin insufiiciancy //. J
         Endotoxin Research 2000 V. 6. № 2. P. 120.

     8. Yakovlev M. Yu. Elements of endotoxin theoty of human physiology and pathology

   «systemic endotoxmemia», «endotoxin aggression» and  «endotoxin msufficiancy» // The Bull   of CDS   Moscow-Paris.   2000.   V. 2. P. 5.

      9.  Бельчик  Ю. Ф. Kоррекция нарушений антиэндо­токсинового иммунитета при

     гнойно-воспалитель­ных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: Автореф.

     дис. … канд. мед. наук. М., 1998. 24 с.

       10.  Таболин  В. А.,  Бельчик  Ю. Ф.,   Чабаидзе Ж.Л., Яковлев М.Ю. Показатели

          антиэндотоксинового иммунитета у новорожденных детей в норме и при инфекциях //

          Intern.   J.   Immunoreabihtation. 2000. V. 2. № 1. Р. 133.

       11. Уразаев Р.Л., Крупник А. Я.,  Яковлев М. Ю. Эндотоксинемия в раннем периоде

       адаптации новорож­денных и их матерей //Казанский мед. журн. 1992. №2. С. 114.

       12.  Лиходед В. Г., Аниховская И. А., Аполлония А.В. и др. Fc-зависимое связывание

     эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфноядерными лейкоцитами крови

     человека // Журн. Микробиол. 1996. № 2. С. 76.

       13. Пермяков П.К, Аниховская И.А.,  Крупник А.Н. и др. Иммуноморфологическая

       оценка резервов связывания эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами // Арх.  

       патол. 1995. № 2. С. 4.

       14. Endotoxin in Health and Disease / Eds. Brade H., Opal S.M., Vogel S.N., Morrison D.C.

             New York-Basel. 1999. 950 p.

       15. Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М. Ю. Роль эн­дотоксина грамотрицательных

            бактерий в инфек­ционной и неинфекционной патологии // Арх. па­тол.1996. № 2. С. 8.

       16. Зубаиров Д.М. Биохимия свертывания крови. М.: Медицина, 1978.

       17. Салахов И.М., Ипатов А.И., Конев Ю.В., Яковлев М.Ю. Современные аспекты  

             патогенеза эндотоксинового шока // Успехи соврем. биологии.1998.Т.118. № 1. С. 33.

       18. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.: Медицина, 1994.

       19. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Г. Эн­дотоксин и система  

             полиморфноядерного лейко­цита //Арх. патол. 1989. №5. С. 3.

       20. Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н., Крупник А.Н.,Ток­маков А.М. Липополисахарид

             микрофлоры  ки­шечника в физиологии и патологии системы полиморфноядерного  

            лейкоцита // Сб. науч. трудов НИИ морфологии человека АМН СССР. М., 1989. С. 74.

       21. Яковлев М.Ю., Кубатиев А.А., Крупник А.Н. и дp. Эозинофил - суперафинная клетка

            крови к эндотоксину // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1989. № 6. С. 765.

       22. Alexander Ch., Rietschel E. Bacterial lipopolysaccharides and innate immunity // J.

             Endotoxin Research. 2001. V. 7. №3. P. 167.

       23. Аниховская И.А. Оценка состояния здоровья по показателям гуморального

            иммунитета к эндоток­сину грамотрицательных бактерий // Актуальные вопросы  

            патологии человека. М., 2001. С. 78.

       24. Аниховская И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка

            эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового

             иммунитета: Автореф. дис….канд. мед. наук. М., 2001. 18 с.

        25. Анохин В. А. Патогенетическое значение эндоток­синемии и изменений активности

             антиэндотокси новой защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дис…. докт. мед. наук.

             М.,  1994. 44 с.

        26. Анохин В.А., Булатова Г.Р., Крупник А.Н, Яковлев М. Ю. Системная

              эндотоксинемия  и бронхообструктивный синдром при острой респираторной

              вирусной инфекции //  Казанский мед. журн.  1992. №2. С. 8.

        27. Ахмина Н.И. Перинатальная охрана здоровья детей с конституциональной  

              предрасположенностью к заболеваниям: Автореф. дис…. докт. мед. наук.

              М., 2000. 40 с.

        28. Галуев М.М. Оценка тяжести инфекционного токсикоза на основе скрининговой  

              диагностической эндотоксин тест-системы «СОИС-ИФА» // Акту­альные вопросы  

              патологии человека. М., 2001. С. 84.

        29. Ипатов А.И., Новикова И.Г., Аниховская И.А. и др. Взаимосвязь состояния

              антиэндотоксинового иммунитета с некоторыми показателями периферической

             гемодинамики больных с острым ин­фарктом миокарда // Медицинский журнал

             России.  1998. № 1-2. С. 149.

        30. Коган Л.Г. Гиперэндотоксинемия при дисбиозах, вызванных антибиотикотерапией

              и  ее коррекция пробиотиками в гериатрической практике: Автореф. дис…. канд.

              мед.  наук. М., 2000. 24 с.

       31. Конев Ю.В. Системная эндотоксинемия: клинико-патогенетические особенности

             ИБС  и  атероскле­роза в пожилом и старческом возрасте:  Автореф. дис…. докт. мед.

             наук.  М., 1997. 44 с.

       32. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М.,  Воробьев А.А. и др. Бактериальная эндотоксинемия

             у   детей с дисбиозом кишечника // Журн. микробиол. 1999. № 3. С. 67.

       33. Малов В.А., Лиходед В.Г., Аполлонин А.В., Карлыев Ч. Состояние некоторых

             гуморальных антиэндотоксиновых систем у больных с острыми кишечными

             инфекциями         // Тер. архив. 1993. № 11. С. 7.

       34. Мешков М.В. Недостаточность гуморального звена антиэндотоксинового

             иммунитета в  развитии расстройств системы гемостаза и послеоперационных

             осложнений у детей //   Актуальные вопросы патологии человека. М., 2001. С. 97.

      35. Новикова И.Г. Состояние периферической гемо­динамики и ее взаимосвязь с

            антиэндотоксиновым иммунитетом у больных с острым инфарктом мио­карда:

           Автореф.   дис …. канд. мед. наук М., 1998. 24 с.

      36. Рудик А.А., Аполлонин А.В., Кропачева Е.И., Лиходед В.Г. Влияние УФ-света на

            протективную ак­тивность плазмы крови доноров с высоким содержанием антител //

            Журн. микробиол. 1992. №11-12. С. 59.

       37. Салахов И.М. Показатели антиэндотоксинового  иммунитета при экспериментальном

             эндотоксиновом шоке // Актуальные вопросы патологии человека. М.,2001. С. 110.

       38. Созинов А.В.  Системная эндотоксинемия и показатели гуморального   

             антиэндотоксинового им­мунитета при хронических вирусных гепатитах //                                       

             Актуальные  вопросы патологии человека. М., 2001. С. 113.

       39. Тришина Н.В. Связь между состоянием антиэндотоксинового иммунитета и

            развитием    дисбактериоза кишечника // Актуальные вопросы патологии человека.

            М., 2001. С. 116.

        40. Чемлев А.В., Ахмина Н.И., Белъчик Ю.Ф. и др. Прогностическое значение

              показателей     антиэндотоксинового иммунитета при тяжелой бактериальной

              инфекции, поражении     ЦНС и кишечном синдроме у детей первого месяца жизни

             // Медицинский журнал России. 1998. №1-2. С. 144.

         41. Чижиков Н.В. Показатели системной эндотоксинемии  и  антиэндотоксинового

                иммунитета  прихронической ишемии нижних конечностей у паци­ентов старших

                возрастных групп // Актуальные вопросы патологии человека. М., 2001. С. 126.

         42. Чабаидзе Ж.Л. Клинико-эпидемиологическая ха­рактеристика герпес вирусной

               инфекции и  ее вза­имосвязь с антиэндотоксиновым иммунитетом у новорожденных:

              Автореф. дис….  канд. мед. наук М., 2000. 22 с.

         43. Яковлев М.Ю., Лиходед В.Г., Аниховская И.А. и др. Использование показателей

               антиэндотокси­нового иммунитета для объективной оценки сопротивляемости

               организма и эффективности тера­пии // Медицинский журнал России. 1998.  № 1-2.

               С. 139.

        44. Anikhovskaya I., Yakovlev M. Screening endotoxin test system "SOIS-IFA" in

              differential diagnostics of hidden diseases / J. Endotoxin Research. 2000. V. 6. № 2.P.120.

         45. Chmilovich A.A., Anikhovskaya I.A., Salachov I.M., Yakovlev M.Yu. Participation of

              Endotoxin in the Pathogenesis of Schizofrenia // The Bull. of CDS. Moscow-Paris. 2000.

             V. 2.     P. 9.

        46. Sozinov A.S., Tkacheva S.V. Anikhovskaya I.A. et al. Relations of endotoxinemia indicies

              and     clinico-laboratory features in patients with chronical virus hepatitis // The Bul.l of

              CDS.    Moscow-Paris 2000. V. 2. P. 8.

       47. Саркисов Д.С., Палъцын А.А., Втюрин Б.В. При­способительная    перестройка

             биоритмов     М.: Meдицина, 1975.

       48. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый шок // Казанский мед. журн. 1987. №3. С. 207.

       49. Яковлев М.Ю.  Функциональная морфология миокарда при экспериментальном

             токсикоинфекционном шоке: Автореф. дис…. канд. мед. наук М., 1980. 24 с.

        50. Пермяков Н.К. Яковлев М.Ю. Сердце при эндотоксиновом шоке// Патол. физиол.

              и  эксперим. те­рапия 1990. №2. С. 45.

        51. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Крупник А.Н., Кубатиев А.А. Транзиторный

              коронароспазм в генезе инфаркта миокарда // Бюлл. эксперим. биологии и

              медицины.     1989. №7. С. 121.

        52. Чижиков Н.В., Аниховская И.А., Лиходед В.Г. и др. Системная эндотоксинемия в

              патогенезе атеросклероза // Успехи современной биологии. 2001. Т. 121. № 3 .С .266.

        53. Яковлев М.Ю. Метаболическая гетерогенность миокарда и феномен централизации

              кровообращения в сердечной мышце при эндотоксиновом шоке // Вестник AMH

              СССР.     1981. №4. C. 26.

        54. Яковлев М. Ю. Морфология миокарда при эндо­токсином шоке // Арх. патол. 1985.

              № 7.     С. 34.

        55. Яковлев М.Ю., Лиходед В. Г., Аниховская И.А. и др. Эндотоксининдуцированное

              повреждение эн­дотелия // Арх. патол. 1996. №2. С. 41.

        56. Чижиков Н.В., Лиходед В.Г., Светухин А.М, Яковлев М.Ю. Эндотоксин кишечной

              микрофлоры в клинике и патогенезе хронической ишемии нижних конечностей.

              Пенза,      2002. 169 с.

        57. Gianotu L. Alexander JW.,  Pyles T., et al Prostaglandm Eg analogous microprostol and

             emsoprost decrease microbial translocation and modulate the immune responce // Ore

             Shock    1993. V. 40. P. 243.

        58. Fukushima R. Gianotti L. Alexander J.W., Pyles T. The degree of bacterial translocation is

              a   determinant for mortality after burn injury and is imoroved by prostdglandin  analogs

            //Ann Surg.      1992. V. 216. P. 438.

        59. Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция. М.: Медицина,  

              1974.

        60. Пермяков Н.К., Яковлев М. Ю. Патология органов пищеварения и системная

              эндотоксинемия // Арх. патол. 1989. № 12. С. 74.

       61. Пермяков В. К., Яковлев М. Ю., Миронюк А. А. Эн­дотоксин кишечной микрофлоры

             в      патологии пе­чени // Арх. патол. 1989. №9. С. 3.

       62. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Шляпников В.В. Острая почечная недостаточность

            (участие эндо­токсина в патогенезе) // Патол. физиол. и эксперимен. терапии 1989.

             № 6. С.  77.

63.    Ситдыков Э. Н., Крупник А.Н., Ситдыкова М.Э., Яковлев М. Ю. Ятрогения в

       урологии //     Арх.патол. 1988. №5. С. 31.

       64. Яковлев  М.Ю., Зубаирова Л.Д., Крупник А.Я., Пермяков Н. К. Альвеолярные

             макрофаги     в физиологии патологии легких // Арх. патол. 1991. №4. С. 3.

64.    Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н, Шпатов А. И. и дp. Острый респираторный дистресс-

       синдром // Арх.патол. 1988. № 11. С. 81.

65.    Michel О, Ginanni R., Duchateau J. et al. Domestic endotoxin exposure and clinical

       seventy of    astma // Exp. Allergy. 1991. V. 21(4). P. 441.

       67. Пермяков Н.К. Общая гнойная инфекция после аборта: Автореф. дис…. докт. мед.

             наук.       М., 1958.

       68. Лиходед В. Г., Гремякова Т.А., Поверенный A.М. и др. Белки, связывающие

             гликолипид      Salmonella minnesota R 595 Re-хемотипа, в сыворотке крови

             пациентов с системной      красной волчанкой и рев­матоидным артритом //

             Иммунология. 1984. № 6. С. 61.

        69. Дмитриева Е.В., Аполлонии А.В., Лиходед В.Г. и др. Функциональная активность

              антиэндотоксиновых факторов при вирусных гепатитах А и В // Вестник РАМН.

              1995.      №12. С. 38.

        70. Лысова Н.Л.  Патоморфологическая характерис­тика ацинусов печени при системной

              эндотоксинемии и эндотоксиновом шоке: Автореф. дис…. канд. мед. наук М., 2000.

         71. Салахов И.М. , Созинов А.С., Абдулхаков С.Р. и др. Однократная эндотоксиновая

         агрессия вызывает дозонезависимую обратимую активацию клеток Ито печени крыс

         без  трансдифферекцировки их в миофибробласты // Бюлл.  эксперим.  биологии и

         медицины      2000. № 10. С. 449.

          72. Аполлонин А.В., Яковлев М.Ю., Рудик А.А., Лихо­дед В. Г.                

                Эндотоксинсвязывающие   системы крови// Журн. микробиол. 1990. № 11. С. 45.

          73. Гладъко И. А., Пинегин Б.В., Коршунов В.М. и др. Влияние активной иммунизации

                на   кишечную ми­крофлору   при  дисбактериозе // Иммунология. 1983. №2. С. 56.

          74. Вестник Клинико-диагностического общества М., 2002. Вып. 3. 48 с.