Дерматовенерология, Национальное руководство, 2011, с.99-110

Кишечный эндотоксин и воспаление

М.Ю. Яковлев

Современный уровень научных знаний позволяет дать воспалению следующее определение: «Воспаление — аварийный механизм иммунной защиты, направленный на распознавание, уничтожение и элиминацию чужеродных и собственных антигенов, носящий адаптивный и/или патогенный характер». Другими словами, воспаление — всегда деструктивный процесс, даже когда он жизненно необходим.

Междисциплинарное определение, сформулированное на III съезде Российского общества патологов, основано на учении И.И. Мечникова «О роли кишечного фактора в механизмах старения»; концепции Г. Селье «Общий адаптационный синдром» о первопричинности неспецифических факторов; «Клонально-селекционной теории иммунитета» Ф. Бернета и «Эндотоксиновой концепции физиологии и патологии человека».

Эти научные теории стимулировали клинические, молекулярные и генетические исследования, позволившие систематизировать ранее полученные данные о работе врожденного и адаптивного иммунитета, их взаимодействии между собой и инфекционными агентами. Знания об этом аспекте проблемы до недавнего времени были фрагментарными и не позволяли получить четких представлений о механизмах регуляции иммунной системы кишечным эндотоксином на уровне целостного организма и участии общих «неспецифических» факторов в реализации и инициации воспаления, поскольку без участия системного фактора невозможны и локальные его проявления.

Эндотоксин — термостабильный компонент наружной части клеточной мембраны всех грамотрицательных микроорганизмов, липополисахарид (ЛПС), состоящий из 3 частей: гидрофобного липида А — гликолипида Re-хемотипа, идентичного для эндотоксинов всех грамотрицательных микроорганизмов; гидрофильного ядра и полисахарида, которые индивидуальны и позволяют верифицировать грамотрицательные микроорганизмы с помощью серологических методов исследования. Наличие гликолипида в молекуле различных по происхождению ЛПС определяет общность их биологических свойств: пирогенного и противоопухолевого эффектов, способности активировать дифференцировку клеток миелоцитарного ростка костного мозга и перекисное окисление липидов, стимулировать противовирусный и антибактериальный иммунитет,

индуцировать синдромы диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности.

Весь этот уникальный спектр биологической активности эндотоксинов до недавнего времени (до 1987-1988) рассматривали исключительно в формате сепсиса и иных инфекционных заболеваний, в патогенезе которых предполагалась ведущая роль ЛПС экзогенных грамотрицательных бактерий. Участие кишечного эндотоксина в патогенезе «неинфекционной патологии», и тем более в физиологических процессах адаптации, не рассматривалось. Предполагалось, что в здоровом организме токсина (эндотоксина) не должно быть по определению. Такого же мнения был и автор настоящей главы, пока при помощи высокоочищенных антител к Re-гликолипиду в мазках периферической крови практически здоровых пациентов не был обнаружен ЛПС, фиксированный на поверхности полиморфноядерных лейкоцитов.

Это позволило постулировать новое биологическое явление — системную эндотоксинемию и предположить важную роль кишечного ЛПС в регуляции активности иммунитета и инициации воспаления. Сначала были разработаны новые методы исследования, установлен диапазон нормативных («физиологических») показателей концентрации эндотоксина в сыворотке и количества ЛПС-позитивных полиморфноядерных лейкоцитов в периферической крови условно здоровых волонтеров; затем установлен факт участия избытка ЛПС в патогенезе различных заболеваний, впоследствии названный «эндотоксиновой агрессией»; и, наконец, были идентифицированы рецепторы врожденного иммунитета — TLR4, взаимодействующие с ЛПС и определяющие активность иммунной системы. Таким образом, был верифицирован один из основных элементов ранее постулированной системной эндотоксинемии, определились молекулярные механизмы иммунорегулирующего действия кишечного ЛПС, реализуемого, как и предполагалась ранее, при непосредственном участии гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Стресс (физический, психоэмоциональный, иной этиологии) обусловливает дополнительный сброс по портокавальным анастомозам «богатой» кишечным эндотоксином портальной крови, минуя печень, в общий кровоток. В состоянии относительного покоя, т.е. при отсутствии стрессорных воздействий, больше 95% портальной крови поступает в печень, где весь ЛПС элиминируется системой фиксированных макрофагов. Печень — наиболее «нуждающийся» в эндотоксинах орган, поскольку при их взаимодействии с TLR4 в макрофагах индуцируется синтез наиболее важных провоспалительных цитоки-нов, обеспечивающих базовый физиологический тонус противоопухолевого, антибактериального и противовирусного иммунитета¹. Не потребленный печенью ЛПС с желчью возвращается в кишечник, но, вероятнее всего, уже без полисахаридной части. Часть эндотоксина (меньше 5%) поступает с портальной кровью в общую гемоциркуляцию и поддерживает в состоянии физиологического тонуса все иммунокомпетентные органы (костный мозг, тимус и др.) и клетки (антигенпрезентирующие, полиморфноядерные лейкоциты, лимфоциты и др.). Таким образом, системная эндотоксинемия выполняет крайне важную функцию по обеспечению физиологического тонуса иммунной системы. При экстраординарных ситуациях (испуг, страх, оргазм, физическая нагрузка), всегда сопровождаемых стрессом, иммуностимулирующее действие эндотоксинемии усиливается, поскольку возрастает концентрация кишечного ЛПС в общем кровотоке. Очевидно, поэтому физиологические концентрации эндотоксинов колеблются в весьма широком диапазоне (от близкой к нулю до 1,0 EU/ml) и имеют неуклонную тенденцию к увеличению с возрастом. В очень редких случаях ЛПС в сыворотке выявить не удается (вернее, его концентрация составляет меньше 0,0001 EU/ml). Для этих пациентов характерно значительное снижение основных показателей иммунного статуса. Однако существует также феномен эндотоксиновой толерантности — отсутствие характерной пирогенной реакции при достаточно высоких (значительно превышающих верхнюю границу нормы) концентрациях эндотоксинов в крови. Для реализации биологических свойств эндотоксина (в частности, для взаимодействия ЛПС с TLR4) необходимы липопротеины высокой плотности (ЛПВП) ЛПС-связывающий протеин (белок острой фазы, синтезируемый печенью), передающий эндотоксины рецептору CD 14, и некоторые другие белковые молекулы и кофакторы. Дефицит одного или нескольких вышеперечисленных факторов, большинство из которых синтезируется в печени, может служить причиной иммунодефицитных состояний, чаще всего возникающих при использовании противовоспалительных лекарственных средств у больных с печеночной недостаточностью и пациентов с концентрацией ЛПС в общем кровотоке ниже 0,0001 EU/ml.

¹ Наверное, именно поэтому гнотобионтные животные практически беззащитны перед инфекциями и значительно чаще подвержены онкологическим заболеваниям. «Безмикробные» животные лишены иммуностимулирующего эффекта кишечного ЛПС, так как не имеют грамотрицательной микрофлоры. (Примет, авт.)

Для более целостного понимания излагаемого материала мы сочли целесообразным кратко изложить основополагающие принципы работы иммунной системы и взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета.

Врожденный иммунитет обусловлен активностью нескольких сотен зародышевых генов, обеспечивающих синтез соответствующего числа рецепторов. Именно они участвуют в борьбе с инфекцией в первые 3-5 сут (до формирования клонов лимфоцитов и нарабатывания пула специфических антител) за счет активации комплемента, действия антимикробных пептидов и активности фагоцитов. Кроме того, врожденный иммунитет «организует» работу адаптивного, в частности, за счет взаимодействия ЛПС с TLR4² и образования главных провоспалитель-ных цитокинов, обеспечивающих реализацию специфического иммунного ответа. Таким образом, эволюционно более древняя система врожденного иммунитета управляет более «молодой» адаптивной.

² Различают 3 вида TLR4: «секретируемые», которые «метят» клетки бактерий для распознавания их системой комплемента и фагоцитами; «эндоцитозные», располагающиеся на наружной части клеточной мембраны и осуществляющие транспорт ЛПС до лизосом, где белок патогена разрушается до пептидов; «сигнальные», активирующие пути передачи сигнала для экспрессии генов иммунного ответа. В последние 10 лет идентифицированы и другие TLR, взаимодействующие с общими антигенными детерминантами (эволюционно «старыми» компонентами грамположи-тельных бактерий, вирусов, простейших и паразитов), равно как и иные образраспознающие рецепторы, потенциально способные регулировать активность иммунитета, что весьма подробно изложено в обзоре К.А. Лебедева. (Примет, авт.)

Адаптивный иммунитет во многом обеспечивается случайным процессом соматических мутаций лимфоцитов, в результате которых появляются рецепторы, способные распознать любой (даже синтетический) антиген, в том числе аутоантигены, антитела (AT) к которым постоянно присутствуют в общем кровотоке. Количество таких рецепторов в физиологических условиях достигает астрономических значений. Этот принцип организации адаптивного иммунитета позволяет обеспечить надежную систему защиты организма от инфекций и потенциально вредных мутаций, с одной стороны, а с другой — несет в себе большую опасность аутоиммунного повреждения. Принципиально важным представляется тот факт, что в регуляции данного процесса участвует врожденный иммунитет, активность которого, в свою очередь, во многом определяются концентрацией ЛПС в общем кровотоке.

Врожденный и адаптивный иммунитет работают в тандеме, что можно проиллюстрировать на примере фагоцитов, которые также активируются кишечным эндотоксином. Самая многочисленная популяция иммунокомпетентных клеток находится на пике взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета в силу наличия на своей поверхности Fc-рецепторов, которые способны акцептировать

все AT, а значит специфически взаимодействовать с самыми различными антигенами, что позволяет характеризовать нейтрофил как фагоцит мультиспецифического действия, который ранее скрывался под термином «неспецифичность».

В физиологических условиях 5-7% циркулирующих лейкоцитов несут на своей поверхности ЛПС, и приблизительно такое же количество фагоцитов способны связывать эндотоксины in vitro. При взаимодействии с ЛПС фагоцитарный потенциал нейтрофилов и их адгезивная активность возрастают. Они покидают сосудистое русло, а затем и организм (в составе экскретов: кала, мочи, пота и др.), выполняют защитную функцию «пограничников-камикадзе» в строме органов и тканей, непосредственно соприкасающихся с внешней средой.

Таким образом, системная эндотоксинемия (СЭЕ) — механизм регуляции активности иммунитета кишечным ЛПС при непосредственном участии гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Стресс, являющийся атрибутом самой жизни, с одной стороны обеспечивает вброс в общий кровоток дополнительной порции универсального иммуностимулятора, а с другой — нивелирует мощный провоспалительный эффект его избытка повышенным синтезом глюкокортикоидов (рис. 8-1). Этим достигается весьма нестабильное состояние под названием «сбалансированный иммунный статус», который в условиях достаточно продолжительного периода адаптации (длительного стресса) может быть нарушен. Увеличение концентрации кишечного ЛПС в общем кровотоке может превысить физиологически допустимые значения (они сугубо индивидуальны и имеют возрастные особенности) и служить единственной причиной инициации локальной воспалительной реакции (или ее обострения) и синдрома системного воспалительного ответа, с большей или меньшей выраженностью всегда сопровождающего воспаление (повышение температуры тела, концентрации белков острой фазы, СОЭ; лейкоцитоз и др.).адаптации организма к постоянно изменяющимся условиям внешней и внутренней среды принимает непосредственное участие в регуляции активности иммунитета и инициации воспаления, опосредованно — в увеличении концентрации кишечного эндотоксина в общем кровотоке. Таким образом, стресс может быть единственной причиной развития эндотоксиновой агрессии и, как следствие, — воспаления.

Рис. 8-1. Системная эндотоксинемия — сбалансированный иммунный статус.

Рис. 8-2. Эндотоксиновая агрессия как причина развития воспаления.

Эндотоксиновая агрессия — патологический процесс, обусловленный избытком ЛПС кишечного и/или иного происхождения в общем кровотоке, имеющий свои клинико-лабораторные проявления, является «предболезнью» или универсальным общим фактором патогенеза заболеваний и синдромов, который манифестируется той или иной нозологической формой заболевания в силу конституциональной и/или приобретенной предрасположенности³. Этот универсальный эффект эндотоксиновой агрессии реализуется как минимум тремя путями: индукцией аутоиммунных реакций (в силу особенностей адаптивного иммунитета), формированием гиперергического иммунного фона и аутоагрессивностью лейкоцитов. Причины развития эндотоксиновой агрессии очень разнообразны: наиболее частая — стресс, а также любые патологические процессы, приводящие к повышению проницаемости кишечного барьера (пищевые отравления и острые кишечные инфекции, алкогольный эксцесс и дисбактериоз, непривычно жирная и острая пища, острые вирусные инфекции, шок и др.), портальная гипертензия и заболевания печени, хроническая и острая почечная недостаточность (поскольку именно почки служат основным ЛПС-выводящим органом). Наиболее наглядно механизм провоспалительного действия в весьма упрощенном виде (рис. 8-2) можно представить на примере длительного стресса (психоэмоциональная перегрузка, депрессии, гипер- и гипотермия, запредельная физическая нагрузка и др.).

³ Введению этого термина предшествовали многолетние исследования многих отечественных и зарубежных ученых, среди которых создание доступных для клинической практики методов определения интегральных показателей концентрации ЛПС и активности антиэндотоксинового иммунитета, определение нормативных показателей. Именно поэтому в данной главе мы ограничимся лишь наиболее важными из них. (Примет, авт.)

Стрессиндуцированный провоспалительный эффект эндотоксинов в определенной степени купируется противоположным действием глюкокортикоидов. Для синтеза этих гормонов используется холестерин, поступающий в корковый слой надпочечников исключительно в комплексе с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП), сродство которых к ЛПС значительно выше, чем к холестерину. Именно поэтому избыток эндотоксинов обусловливает дефицит ЛПВП, который частично блокирует синтез глюкокортикоидов и приводит к усилению провоспалительного эффекта. В результате развивается гиперхолестеринемия и увеличивается «атеро-генный индекс», что долгие годы ошибочно считалось проявлением нарушения липидного обмена и основой развития атеросклероза. В настоящее время мало у кого возникают сомнения в отношении воспалительной природы атеросклероза, в частности роли «эндотелиальной дисфункции» в его инициации (эндотелиальная дисфункция, в свою очередь, индуцируется эндотоксиновой агрессией, что было предсказано еще в 1987 г.). Весьма убедительно эту концепцию подтверждает снижение концентрации «атерогенных» фракций липопротеинов (низкой и очень низкой плотности) при уменьшении уровня содержания ЛПС (<1,0 EU/ml) в сыворотке крови.

Таким образом, увеличение «атерогенного индекса» (>3,0) следует квалифицировать как лабораторное проявление синдрома системного воспалительного ответа (Systemic Inflamatory Response Syndrome — SIRS), индуцируемого ЭА, а сам атеросклероз представляется возможным характеризовать как маркер и одно из наиболее частых проявлений хронического SIRS. Однако рассматривать кишечный эндотоксин в качестве единственного фактора инициации SIRS было бы неправильно, поскольку и иные инфекционные агенты (грамположительные бактерии, простейшие, вирусы) и даже паразиты потенциально способны индуцировать системный иммунный ответ, поскольку содержат структуры, к которым существуют рецепторы врожденного иммунитета. Этот аспект воспаления изучен еще недостаточно, тем не менее уже давно и хорошо известен факт усиления биологического действия ЛПС некоторыми экзотоксинами грамположительных бактерий в эксперименте на лабораторных животных. В связи с этим очень интересны результаты исследований (рис. 8-3), свидетельствующие об участии эндотоксиновой агрессии в патогенезе иридоциклитов как «неясной», так и «вирусной» этиологии. При этом для развития заболевания у больных «вирусным увеитом» требуется значимо меньшая концентрация ЛПС в сыворотке крови. Это говорит о двух очень важных фактах: о ведущей роли эндотоксиновой агрессии в патогенезе обеих форм заболевания и об участии вирусного фактора. В пользу как первого, так и второго факта свидетельствует повышение эффективности лечения больных при добавлении к традиционной схеме «антиэндотоксиновой составляющей»⁴.

Рис. 8-3. Динамика изменения интегральных показателей концентрации кишечного эндотоксина при лечении больных увеитами неясной и вирусной этиологии с использованием антиэндотоксиновой составляющей.

Способность других инфекционных агентов усиливать биологическое действие эндотоксиновой агрессии косвенно подтверждается эволюцией классификации сепсиса в МКБ-10, выделяющей всего 4 его клинико-анатомические формы, по своей сути являющиеся последовательными фазами развития патологического процесса (по нарастающей тяжести, но могут носить абортивный или фатальный исход на каждом этапе): «SIRS», «Сепсис, вызванный одним микроорганизмом», «Сепсис, вызванный двумя и более микроорганизмами», «Септический шок». Возможно, уже в обозримом будущем и эта весьма прогрессивная классификация будет эволюционировать в сторону: «SIRS», «SIRS-фаза истощения», «SIRS-фаза глубокого истощения», «SIRS-шок». Первый успешный опыт использования колонок селективной сорбции ЛПС из общего кровотока у больных с синдромом полиорганной недостаточности и давно обнаруженная высокая эффективность препаратов крови, представляющих концентрат антител к различным ЛПС, позволяют прогнозировать новые принципы будущей классификации сепсиса. Вероятно, в недалеком будущем научное сообщество примет и междисциплинарное определение сепсиса, которое в первом приближении можно сформулировать следующим образом: сепсис — синдром системного воспалительного ответа на эндотоксиновую агрессию, в отсутствие эффективной терапии сопровождающийся бактериемией и синдромом полиорганной недостаточности.

О роли эндотоксиновой агрессии в качестве универсального фактора патогенеза хронических воспалительных заболеваний свидетельствуют результаты исследований, представленные на рис. 8-4. Женское бесплодие, как первичное, так и вторичное, практически всегда ассоциировано с хроническим воспалением, даже если клиницист на первый план выдвигает эндокринную причину (скорее всего, она служит следствием более общей, в данном случае — эндотоксиновой агрессии). Выбор модели иаучения патогенеза хронического воспаления был неслучаен, поскольку сам факт наличия подобного диагноза способен ярко (в социальном, демографическом формате) манифестировать эффективность антиэндотоксинового лечения, а значит, и патогенетическую роль эндотоксиновой агрессии. Использование антиэндотоксиновой составляющей в комбинированной схеме лечения этой патологии позволило в несколько раз повысить эффективность лечения женского бесплодия на фоне существенного снижения концентрации ЛПС в сыворотке крови больных женщин. Однако, несмотря на существенный прогресс в лечении этих заболеваний, достичь нормализации концентрации эндотоксинов в системном кровотоке так и не удалось. Это позволяет заключить, что ресурс антиэндотоксиновой составляющей лечения хронических воспалительных заболеваний не исчерпан и она нуждается в развитии.

⁴ Антиэндотоксиновая составляющая включает все возможные лекарственные препараты, биологически активные пищевые добавки, энтеросорбцию и процедуры, способные снижать поступление ЛПС из кишечника в кровь, обеспечивать его элиминацию из общего кровотока и повышать активность антиэндотоксинового иммунитета. (Примет, авт.)

Рис. 8-4, Эффективность антиэндотоксиновой составляющей в лечении женщин с первичным и вторичным бесплодием.

Рис. 8-5. Динамика изменения интегральных показателей концентрации кишечного эндотоксина иIgE у пациентов с аллергозами.

Рис. 8 - 6. Концентрация антител к различным аллергенам у пациентов с аллергозами.

Не менее интересным представляется участие эндотоксиновой агрессии кишечного происхождения в программировании гиперчувствительного режима работы иммунитета и патогенезе аллергозов. Первое подтверждение этого было получено немногим меньше 20 лет назад на примере бронхообструктивного синдрома при острой респираторной вирусной инфекции у детей. Последующие исследования выявили прямую зависимость между концентрацией ЛПС в сыворотке крови и содержанием в ней IgE у пациентов с частыми эпизодами «аллергических кризов» в виде отека Квинке и бронхообструктивного синдрома, требующих реанимационных мероприятий (рис. 8-5). Использование антиэндотоксиновой составляющей в лечении этих больных в постреанимационном периоде сначала приводит к уменьшению концентрации эндотоксинов, за которой следует «обвальное» (четырехкратное) снижение уровня IgE и длительная ремиссия. Практически аналогичная картина наблюдалась при динамическом наблюдении за показателями титров AT к различным аллергенам (рис. 8-6). Вместе с тем необходимо отметить, что ни один из изучаемых показателей (кроме уровня AT к бытовым аллергенам) нормативных значений не достигал, хотя и снижался очень существенно⁵.

В связи с этим крайне интересными (по меньшей мере, для дерматологов) представляются данные, приведенные на рис. 8-7, поскольку атопический дерматит обладает некоторыми признаками аллергоза или нередко сопровождает заболевания, к ним относящиеся (чаще бронхиальную астму). Они свидетельствуют об участии эндотоксиновой агрессии в патогенезе заболевания. Об этом свидетельствует как динамика изменения показателей концентрации ЛПС, так и более высокая эффективность лечения больных с использованием антиэндотоксиновой составляющей. Если считать высокие титры IgE единственным (или наиболее важным и обязательным) объективным маркером наличия аллергической патологии, можно сделать вывод, что у части больных АД (IgE-зависимый) развивается на фоне генетической (и/или приобретенной) предрасположенности к аллергическим реакциям (синтезу IgE), для манифестации которых необходим значимо меньший уровень ЛПС в крови. При этом необходимо учитывать, что любое заболевание, в том числе и атопический дерматит, возникает при наличии генетической и/или приобретенной предрасположенности к развитию той или иной нозологической формы. Для реализации этих предпосылок необходим общий (неспецифический) фактор, который способен «настроить» адаптивный иммунитет на аутоагрессию или преодолеть толерантность к аутоантигенам.

Это свидетельствует об очень важном обстоятельстве: курс антиэндотоксиновой терапии необходимо продолжать и/или дополнять иными компонентами, среди которых могут быть препараты крови, содержащие антитела к ЛПС, форсированный диурез (почки — основной орган экскреции эндотоксинов), умеренные физические нагрузки (ЛПС может выводиться с потом) и, в крайнем случае, гемодиализ с использованием колонок селективной сорбции эндотоксинов. При индивидуализации курса лечения важно определение этиологии эндотоксиновой агрессии, поскольку это может позволить использование бактериофагов для селективной элиминации из кишечника определенных грамотрицательных бактерий, а также подсказать, какие пищевые продукты необходимо добавить в рацион больного (свежий морковный сок подавляет размножение синегнойной палочки, абрикос угнетают рост клебсиелл и т.д.). Ключевой момент в определении продолжительности антиэндотоксиновой терапии — нормализация концентрации ЛПС в сыворотке крови (<1,0 EU/ml).

⁵ Это свидетельствует о важной роли кишечного эндотоксина (как «экзогормона») в регуляции активности иммунной системы, формировании гиперергического формата ее работы и прямом участии эндотоксиновой агрессии в патогенезе аллергозов. (Примег. авт.)

Рис 8-7. Динамика изменения интегральных показателей концентрации кишечного эндотоксина в сыворотке крови у больных с атопическим дерматитом в результате лечения и оценка его эффективности.

Таким образом, новые научные факты, полученные в последние 25 лет, позволили систематизировать наши весьма фрагментарные знания о взаимодействии кишечной микрофлоры и адаптивных систем организма, участии инфекционных факторов в механизмах регуляции иммунитета и индукции воспаления, среди которых существенную (если не определяющую) роль играет эндотоксин.

Понимание фундаментальной роли кишечного ЛПС в биологии человека, инициации и прогрессировании воспаления позволило уже сегодня достичь значительных успехов в повышении эффективности лечения заболеваний. Надеемся, что эта информация поможет коллегам преодолеть ныне популярный порочный; принцип лечения болезни, а не больного.

Заключение. Кишечный эндотоксин является важным фактором иммунного гомеостаза, а его избыток в общем кровотоке (эндотоксиновая агрессия) может быть единственной причиной развития воспаления, которое приобретает ту или нозологическую форму заболевания в силу генетической и/или приобретенной предрасположенности. Эндотоксин обладает рядом характерных для гормона свойств, но таковым не является. В силу своего происхождения эндотоксин можно квалифицировать как «экзогормон» регуляции активности иммунной системы. Вектор биологического действия кишечного эндотоксина (полезный — адаптивный или патогенный) определяется его концентрацией в общем кровотоке. Уровень содержания эндотоксина в общей гемоциркуляции определяется объемом поступления в портальную систему (проницаемостью кишечного барьера), объемом сброса портальной крови в системный кровоток, уровнем потребления его иммунокомпетентными клетками (в первую очередь печени) и выведения из организма (главным образом с желчью и мочой). Объем поступления кишечного эндотоксина из портальной системы в общий кровоток регулируется активностью гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, гиперактивность которой (стресс) может быть единственной причиной развития эндотоксиновой агрессии и воспаления, т.е. самых разнообразных заболеваний и синдромов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Аниховская И.А., Опарина О.Н., Яковлева М.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома // Физиология человека. - 2006. - № 2. - С. 87-91.

Анохин В.А., Булатова Г.Р., Уразаев Р.А., Яковлев М.Ю. Эндотоксинемия и синдром бронхиальной обструкции у детей при острой вирусной инфекции // Казанский мед. журн. -1993. -№ 1. - С. 21-24.

Бернет Ф. Целостность организма и иммунитет. — М.: Мир, 1964. — 182 с.

Васенова В.Ю., Федорова Ю.С., Аниховская И.А. Роль эндотоксинемии в патогенезе ато-пического дерматита // Вестник РГМУ. - 2010. - № 2. - С. 72-75.

Вышегуров Я.Х., Аниховская И.А., Усов И.А., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия как облигатный фактор патогенеза иридоциклитов различного происхождения и ее этиология // Физиология человека. — 2006. — № 6. — С. 117-119.

Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунология образраспознающих рецепторов. Интегральная иммунология. - М.: Изд. Либроком, 2008. — 253 с.

Меджитов Р., Джаневей Ч. Врожденный иммунитет // Казанский мед. журн. — 2004. — № 3. - С. 161-167.

Мечников И.И. Этюды о природе человека. — М.: Изд. Академии наук СССР, 1961. — 287 с.

Мешков М.В., Гатауллин Ю.К., Иванов В.Б., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия как причина послеоперационных осложнений в детской хирургии (новые перспективы профилактики). — М.: Московские учебники, 2007. — 143 с.

Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. — М.: Медгиз, 1960. — 253 с.

Уразаев Р.А., Крупник А.Н., Яковлев М.Ю. Эндотоксинемия в раннем периоде адаптации новорожденных и их матерей // Казанский мед. журн. — 1992. — № 2. — С. 114-118.

Энукидзе Г.Г., Аниховская И.А., Марачев А.А., Яковлев М.Ю. Антиэндотоксиновое направление в лечении хронического воспаления и женского бесплодия. — М.: Московские учебники, 2007. - 78 с.

Яковлев М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза человека и животных // Успехи современной биологии. — 2003. — № 1. — С. 31-40.

Яковлев М.Ю. Кишечная микрофлора и недостаточность барьерной функции печени в механизмах развития эндотоксинемии и воспаления // Казанский мед. журн. — 1988. — № 5. - С. 353-358.

Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1993. — 59 с.

Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый шок // Казанский мед. журн. — 1987. — № 3. — С. 161-167.

Яковлев М.Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксинемия-эндотоксиновая агрессия-БШ-синдром и полиорганная недостаточность, как звенья одной цепи // Бюл. ВНЦ РАМН. - 2005. - № 1. - С. 15-18.

Яковлев М.Ю., Крупник А.Н., Бондаренко В.М., Писаренко М.Ф. Диагностическая информативность иммуноморфологической идентификации эндотоксин-позитивных гра-нулоцитов в клинике и эксперименте // Актуальные вопросы теоретической и прикладной инфекционной иммунологии. Механизмы противоинфекционного иммунитета. — М., 1987. - С. 127-128.

Endotoxin in Health & Disease / Edited by: H. Brade, S. Opal, S. Vogel, D. Morrison. -?„Marcel Dekker Inc.: New York-Basel, 1999. - 950 p.

Medzhitov R., Prestori^Hurlburt P., Janeway С. А hpman homologue of the Drosophila Toll protein signals actr#tion of Adaptive immunity// Nature. — 1997. — V61. 388. — P. 394-399.

Yakovlev M. Elements of fitdotoxin Theory of Hunjan Physiology and Pathology: «Systemic Endotoimemia», «Endotoxin Agression» and «Adotoxin Insuficiancy» //J. Endotoxrolesearch. — 2000. - Vol. 6. - N 2. - P. 210.