РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУК

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО

ИНСТИТУТ ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

М.В. Мешков, Ю.К.Гатауллин, В.Б.Иванов, М.Ю.Яковлев

ЭНДОТОКСИНОВАЯ АГРЕССИЯ

КАК ПРИЧИНА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ

ОСЛОЖНЕНИЙ В ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

(новые перспективы профилактики)

Илья Ильич Мечников

НОВЫЕ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ

Москва, 2007

 

 

Краткая информация об авторах:

 

 

МЕШКОВ Михаил Викторович – доктор медицинских наук, автор более 50 научных публикаций, один из основоположников научной школы по изучению роли кишечного эндотоксина в патогенезе послеоперационных осложнений и поиску новых средств их профилактики, доцент кафедры детской хирургии Московского государственного стоматологического медицинского института, детский хирург.

 

 

 

Фото Гатаулина

ГАТАУЛЛИН Юнус Кутдусович кандидат медицинских наук, автор более 30 научных работ, в т.ч. 5 Патентов РФ, один из создателей нового поколения скрининговых и диагностических эндотоксин-тест-систем, докторант Лаборатории общей патологии Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, уролог.

 

 

 

Фото Иванова

ИВАНОВ Владимир Борисович – кандидат химических наук, автор более 60 научных работ, в т.ч. 7 Патентов РФ, один из создателей новых классов химических соединений с антиэндотоксиновой, противошоковой, антиатеросклеротической, противовирусной антибактериальной и активностью, докторант Лаборатории общей патологии Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, химик-синтетик, патолог.

ЯКОВЛЕВ Михаил Юрьевич – доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН, автор эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека, 12 изобретений (в т.ч. 7 Патентов РФ), 4 монографий и более 170 научных работ, создатель научных школ в общей патологии и различных отраслях клинической медицины, директор Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, общий патолог.

 

 

РЕЦЕНЗЕНТ – доктор медицинских наук, профессор ОКУЛОВ Алексей Борисович,

заведующий отделом детской хирургии НИЦ РМАПО.

 

Монография предназначена для: студентов, ординаторов, аспирантов, курсантов ФУВ и практикующих врачей: детских хирургов и урологов, педиатров и гинекологов, хирургов и патологов в качестве учебно-методического пособия.

 

 

Издательство: ЗАО «Московские учебники – СиДиПресс», Москва, заказ №_______,

Тираж – 5000 экз. Отдел распространения ЗАО «КДО-тест»: my@kdo2.ru

 

ISBN _________ © Коллектив авторов, 2006

Все права защищены

ОГЛАВЛЕНИЕ

 

Список условных обозначений ……. …………………………………………………… 5

 

Рецензия …………………………………………………………………………………… 7

 

Обращение к Читателю …………………………………………………………………… 9

 

Введение ………………………………………………………………………………... 11

 

Глава 1. Проблема послеоперационных осложнений в контексте эндотоксиновой

теории физиологии и патологии человека ………………………………………………..13

1.1. Современное состояние проблемы послеоперационных осложнений у детей..13

1.2. Перспективы в решении проблемы послеоперационных осложнений………..15

1.3. Эндотоксин: история, структура, свойства, верификация……………………...18

1.3.1. Природа, источники и биологические свойства эндотоксина………………. 18

1.3.2. Методы диагностики эндотоксинемии……………………………………… 20

1.3.3. Методы оценки активности антиэндотоксинового иммунитета……………..21

1.4. Системная эндотоксинемия как облигатный фактор гомеостаза……………...23

1.4.1. Лабораторные параметры системной эндотоксинемии………………………25

1.4.2. Механизмы поступления кишечного эндотоксина в кровоток………………26

1.4.3. Механизмы элиминации эндотоксина из кровотока………………………… .27

1.5. Эндотоксиновая агрессия как облигатный фактор воспаления……………….. 28

1.6. Эндотоксиновая агрессия в постнатальном периоде жизни………………… 31

1.7. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе ДВС-синдрома………………………. 34

1.8.Механизмы патогенного действия эндотоксиновой агрессии……………….. 37

1.9. Заключение по главе…………………………………………………………….. 40

 

Глава 2. Особенности клинико-лабораторной картины и состояния гемостаза

у детей с хирургической пологией …………..………………………………………… 40

2.1. «Плановая» хирургическая патология…………………………………………. 42

2.2. Острая хирургическая патология………………………………………………. 46

2.3.                      Хроническая хирургическая патология……………………………………….. 58

2.4.                      Заключение по главе…………… …………………………………………….. 68

 

Глава 3. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе нарушений в системе гемостаза у детей с хронической хирургической патологией……………………………………. 69

3.1. Нарушение накопительно-выделительной функции почек как причина развития эндотоксиновой агрессии………………………………………………………………… 70

3.2. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе нарушений в системе гемостаза у детей с урологическими заболеваниями……………………………………………………………73

3.3. Динамика показателей эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза в результате оперативного вмешательства…………………………………………………..77

3.4. Динамика изменения показателей гемостаза в зависимости от титров антигликолипидных антител при постоянных значениях концентрации эндотоксина в общем кровотоке…… …………………………………………………………………..82

3.5. Заключение по главе ………………………………………………………………89

 

Глава 4. Эндотоксиновая агрессия в развитии нарушений гемостаза у детей с хирургической патологией инфекционного и неинфекционного генеза……… 91

4.1. Особенности клинической картины у детей с хирургическими заболеваниями инфекционного и неинфекционного генеза……………………………...92

4.2. Результаты сравнительного анализа уровня эндотоксина в общем кровотоке, показателей антиэндотоксинового иммунитета и гемостаза при хирургической патологии инфекционного генеза………………………………………...93

4.3. Результаты сравнительного анализа активности эндотоксина в общем

кровотоке, показателей антиэндотоксинового иммунитета и гемостаза при

хирургической патологии неинфекционного генеза…………………………………….106

4.4. Заключение по главе……………………………………………………………113

Глава 5. Этиология эндотоксиновой агрессии у детей с хирургической патологией…114

5.1. Бактериологическое исследование выпота из брюшной полости и мочи…...114

5.2.Серологический метод верификации этиологии эндотоксиновой агрессии…116

5.3. Заключение по главе……………………………………………………………..120

Глава 6. Основные направления профилактики послеоперационных осложнений……121

6.1. Практическое значение показателей скрининговых эндотоксин-тест-систем систем и гемостаза……………………………………………… 121

6.2. Основные направления профилактики послеоперационных осложнений……125

6.2.1. Нормализация состава кишечной микрофлоры……………………………….127

6.2.2. «Укрепление» кишечного барьера……………………………………………..128

6.2.3. Интенсификация функции печени……………………………………………..129

6.2.4. Интенсификация функции иных эндотоксин-выводящих и

потребляющих органов и систем ………………………………………………130

6.2.5. Иммунокоррегирующая терапия………………………………………………..132

6.2.6. Профилактика и лечение SIR-синдрома………………………………………..132

6.3. Заключение по главе……………………………………………………………….133

 

Глава 7. Заключение ………………………………………………………………………. 134

 

Рекомендации практикующим врачам, руководителям здравоохранения

и медицинской науки ……………………………………………………………………….. 138

 

Словарь используемых терминов ……………………… ……………………………… . 144

 

Список литературы………………………………………………………………………….. 152

 

Резюме на русском и английском языках ………………………………………………….. 159

 

Условные обозначения:

АГ - антигены

АТ - антитела

АТ-III - антитромбин Ш

АФЛА - антифосфолипидные антитела

АФС - антифосфолипидный синдром

АЭИ - антиэндотоксиновый иммунитет

ГЛП - гликолипид Re-хемотипа

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИФА - иммуноферментный анализ

КДО - кетодезоксиоктанат

КЩС - кислотно-щелочное состояние

ЛПС - липополисахарид

ЛПС-тест-ИФА - способ интегральной оценки активности гранулоцитарного звена АЭИ

ЛПВП - липопротеиды высокой удельной плотности

Микро-ЛАЛ-тест - способ интегральной оценки концентрации эндотоксина

ОАЭ - общий антиген энтеробактерий

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПЯЛ - полиморфноядерный лейкоцит

СК - системный кровоток

СПОН - синдром полиорганной недостаточности

СОИС - способ скрининг-оценки иммунного статуса

СОИС-ИФА - способ интегральной оценки активности гуморального звена АЭИ

СЭЕ - системная эндотоксинемия

ТГС - тромбогеморрагический синдром

у.е. - условные единицы

у.е.О.П. - условные единицы оптической плотности

Ф - фактор свертывания крови

ФНО-а - фактор некроза опухоли

ХЭА - хроническая эндотоксиновая агрессия

ЦНС - центральная нервная система

ЭА - эндотоксиновая агрессия

ЭТ - эндотоксин

Этио-Скрин -серологический способ определения этиологии эндотоксиновой агрессии

ЭШ - эндотоксиновый шок

ELAM - эндотелиально-лейкоцитарная адгезивная молекула

EU - международная единица измерения активности эндотоксина

EU/ml - единица измерения концентрации эндотоксина в 1,0 мл

IgG - иммуноглобулин G

Il - интерлейкин

LPB - липополисахарид-связывающий белок

SIRS - синдром системного воспалительного ответа

VCAM - сосудистая адгезивная молекула

 

Рецензия на монографию

М.В.Мешкова, Ю.К.Гатауллина, В.Б.Иванова и М.Ю.Яковлева

«Эндотоксиновая агрессия как причина послеоперационных осложнений в детской хирургии (перспективы предупреждения)»

 

Рецензируемая монография посвящена очень актуальной проблеме – послеоперационным осложнениям в детской хирургии и урологии. Эта патология в конечном итоге состоит из двух общепатологических процессов: воспаления, которое может носить преимущественно местный или общий характер, и нарушений в системе гемостаза. Оба этих процесса, как правило, «идут рука об руку» (с преобладанием того или иного), что косвенно свидетельствуют об участии в их патогенезе единого инициирующего фактора, которым может быть септическая интоксикация или травма и присоединившаяся инфекция.

Одним из авторов монографии [М.Ю.Яковлев 1988] было впервые высказано предположение об участии кишечного эндотоксина (как инициирующего фактора) в патогенезе как ДВС-синдрома, так и воспалительного процесса (местного и системного). Изучение этого важного аспекта общей и клинической патологии долгое время лимитировалось отсутствием необходимых для того методов лабораторного анализа, которые были разработаны сотрудниками Института общей и клинической патологии КДО РАЕН и успешно используются ими в различных отраслях клинической медицины для создания новых лечебно-диагностических технологий, имеющих в своей основе «Эндотоксиновую теорию физиологии и патологии человека и животных».

[М.Ю.Яковлев 1993]. Применение этих новых методов лабораторных исследований (диагностических эндотоксин-тест-систем) в практической деятельности детского хирурга и уролога позволило получить ряд крайне важных новых научных данных, которые имеют большое фундаментальное значение, поскольку касаются не только педиатрической патологии, и прикладное значение, поскольку они вскрывают интимные механизмы патогенеза послеопе-рационных осложнений, вооружают врача методологией их профилактики.

Наиболее важными результатами исследований, которые представлены в монографии, являются:

- Выявление факта участия бактериальных липополисахаридов грамотрицательных бактерий кишечной микрофлоры в регуляции системы гемостаза.

- Установление факта участия кишечного эндотоксина в инициации развития послеоперацинных осложнений.

- Выявление факта участия симпатоадреналовой системы (стресс-реакции) в патогенезе хирургических осложнений.

- Установление факта участия дисбиотических процессов в кишечнике в развитии эндотоксиновой агрессии и послеоперационных осложнений.

- Целесообразность использования диагностических эндотоксин-тест-систем для прогноза течения заболевания в интра- и послеоперационном периодах и определения эффективности мероприятий по их профилактики.

- Возможность создания новой лечебно-диагностической технологии предупреждения хирургической патологии и ее осложнений.

Именно эти, отдельные выделенные, шесть пунктов определяют фундаментальную и прикладную значимость проведенных авторами монографии научных исследований.

Монография содержит большое количество совершенно новой и очень полезной для практических врачей информации, рекомендуется в качестве учебно-методического пособия для студентов старших курсов, интернов, ординаторов, аспирантов и врачей различных специальностей: детских хи-рургов и урологов, педиатров и терапевтов, общих хирургов и гинекологов, ………………….., …………………,……………………….., …………………..

 

Доктор медицинских наук

профессор А.Б.Окулов

 

Глубокоуважаемый Коллега!

 

Предлагаемая Вам к ознакомлению монография является плодом совместной научной деятельности ее авторов, которые посвятили ей значительную часть своей жизни. Результаты исследования, которые легли в основу монографии, были получены при помощи новых методов исследования. Они были созданы большим научным коллективом, который постепенно формировался, сначала в Казанском медицинском и Московском стоматологическом институтах, затем в НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского и Институте морфологии АМН СССР (позже РАМН), в настоящее время – в Институте общей и клинической патологии КДО РАЕН. В связи с этим, нельзя не упомянуть имен ученых, которые внесли очень большой вклад в создание нового поколения диагностических эндотоксин-тест-систем, а именно: И.А.Аниховскую, А.Н.Крупника, В.Г.Лиходеда, Р.А.Уразаева и Р.У.Хабриева, поблагодарить их за разделенную радость общения. Результаты, которые были получены при помощи этих методов исследования позволили во многом расширить наши представления о биологии человека, по-новому взглянуть на процессы физиологии и адаптации, механизмы инициации развития заболеваний и их прогрессирование, т.е. составить системное представление о биологической сущности процессов приспособления и старения, участии в них кишечного эндотоксина (липополисахаридов грамотрицательных бактерий микрофлоры кишечника). Начало совместных с клиницистами изучение роли кишечного эндотоксина в патогенезе хирургической патологии у детей и их осложнений датируется 1998 годом. В результате этой работы был постулирован принципиально важный для фундаментальной науки механизм регуляции кишечным эндотоксином активности системы гемостаза, который осуществляется путем изменения его концентрации в общем кровотоке. Последняя, в свою очередь определяется объемом поступления его из кишечника в портальный кровоток (а значит зависит от количества эндотоксина на слизистой кишки и ее проницаемости), величины сброса портальной крови по шунтам в общий кровоток (которая определяется симпатоадреналовой системой), эндотоксин-связывающей аквтивностью крови (определяется главным образом иммунной системой и паренхиматозной функцией печени), уровнем потребления эндотоксина заинтересованными в нем клетками (иммунной, эндокринной, центральной нервной, и мышечной и иными системами), интенсивностью выведения эндотоксина из кровотока и организма (почки, печень, легкие, кожа, др.). Таким образом, любая из вышеперечисленных систем организма в той или иной мере может участвовать в механизмах регуляции активности системы гемостаза, поскольку способна влиять на концентрацию кишечного эндотоксина в общей гемоциркуляции.

Прикладное значение, приведенных в монографии фактов, определяется фундаментальной ролью кишечного эндотоксина в биологии человека. Установлена прямая зависимость между степенью выраженности эндотоксиновой агрессии и тяжестью хирургических осложнений у детей. Кроме того, на основе клинико-лабораторных признаков впервые удалось выделить и параметрически охарактеризовать формы эндотоксиновой агрессии («хрони-ческая», «подострая» и «острая»). Последнее имеет важное практическое значение, поскольку форма эндотоксиновой агрессии определяет тактику ведения пациента и алгоритм ее унификации.

Надеемся, что информация, изложенная в монографии, будет полезна Вам в вашей повседневной практической деятельности, позволит оказать более качественную медицинскую услугу, сохранит здоровье Вашим пациентам.

 

М.Ю.Яковлев

Академик РАЕН, профессор

В в е д е н и е

Последняя треть ХХ века ознаменовался невиданным «технологическим взрывом» во всех отраслях медицины. В терапевтических дисциплинах он со-провождался унификацией (т.е. примитивизацией) лечебного процесса. Многочисленные «стандарты» лечения болезни (а не больного!) свели роль врача до уровня биоробота, уничтожили западные терапевтические школы, кото-рые похоронили под своими обломками так не родившееся новое поколение терапевтов широкого профиля. Диаметрально противоположное действие «технологическая революция» оказала на хирургические дисциплины: появились новые материалы, инструменты и аппаратура, которые в руках талант-ливых рукоделов-ювелиров и организаторов превратились в технологические цепочки, из которых постепенно были выдавлены врачи «средней руки» общего профиля. Это касается крупных специализированных хирургических центров, в которых значительно улучшились и показатели качества лечебной помощи, уменьшилось число осложнений связанных с техническими погрешностями в выполнении оперативного вмешательства. Вместе с тем, следует отметить, что количество и тяжесть послеоперационных осложнений, обу-словленных воспалительным процессом и нарушениями в системе гемостаза существенно не снизилось или осталось на прежнем уровне. В связи с этим, нам представился интересным именно этот раздел хирургической науки, поскольку он скорее является общепатологическим по своей сути.

Воспаление и нарушение гемостаза теоретически могут следствием действия на организм всего лишь одного фактора избытка кишечного эндотоксина в общем кровотоке. Однако необходимая для проверки этого предположения методическая база была создана сотрудниками Института общей и клинической патологии КДО РАЕН совсем недавно, а потому и результаты этих исследований мы представляем коллегам только сейчас.

Проведенное исследование: обнаружило прямую зависимость между выраженностью эндотоксиновой агрессии и тяжестью интра- и послеоперационных осложнений, позволило выделить различные формы ее течения: хроническую, подострую и острую, которые имеют свойственные каждой из них клинические и лабораторные признаки; установило возможность использования интегральных показателей концентрации эндотоксина в общей гемоциркуляции и активности антиэндотоксинового иммунитета для определения прогноза течения послеоперационного периода и качества предоперационной подготовки пациента; определило алгоритмы создания новых лечебно-диагностических технологий предупреждения «хирургических заболеваний у детей» и их осложнений. Следует отметить, что использование термина «технология» в данном случае вполне уместно и не означает примитивизацию лечебно-профилактического процесса, поскольку ее основой является устранение хронической эндотоксиновой агрессии кишечного происхождения, которая является «предболезнью» и общим универсальным фактором развития заболеваний и синдромов [96].

В монографии вкратце представлены (или упомянуты) и результаты исследований докторантов нашего Института, которые разрабатывают «антиэндотоксиновое направление» лечения и профилактики заболеваний человека (И.А.Аниховская, Я.Х.Вышегуров, Г.Г.Энукидзе, др.) и занимаются поиском средств (среди лекарственных препаратов, пищевых добавок и процедур) обладающих способностью уменьшать поступление кишечного эндотоксина в общий кровоток, связывать и элиминировать его из гемоциркуляции и организма (Е.А.Чернихова, др.). Авторы монографии уже проводят исследования по возможности использования этих научных разработок для профилактики послеоперационных осложнений в детской хирургии и урологии. Надеемся, что уже через 2-3 года мы сможем поделиться с коллегами новой информацией в периодической научной печати, монографиях и конференциях.

 

 

Глава 1. Проблема послеоперационных осложнений в контексте эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека

 

1.1.         Современное состояние проблемы послеоперационных осложнений у детей

 

Расширение спектра и объема оперативных вмешательств на органах

брюшной полости за последние годы привело к еще большему увеличению частоты послеоперационных осложнений [57], которые значительно снижают качество лечения и нередко представляют опасность для жизни больного. Наиболее остро это ощущается в неотложной хирургии детского возраста и особенно раннего его периода.

По количеству и тяжести осложнений лидерство на протяжении всей истории детской хирургии принадлежало и принадлежит до сих пор острому аппендициту. И хотя в основном он встречается в возрасте 7- 12-ти лет (48,4%), количество самых тяжелых осложнений с неблагоприятными исходами приходится на пациентов первых лет жизни. Последствия заболевания, связанные с анатомо-физиологическими особенностями, состоянием иммунитета и трудностями ранней диагностики, несмотря на незначительную частоту (6,4-8%), вырастают в чрезвычайно серьезную проблему. Большое количество деструктивных форм (76%) в 43% случаев сопровождается у них прободением червеобразного отростка и развитием, как правило, разлитого перитонита [8,21,30]. Последний, чреват развитием: инфильтратов (0,87%-1,6%), [37], абсцессов брюшной полости (0,22%), спаечной непроходимости кишечника (0,1-0,3%) [37], внутрибрюшного кровотечения (0,03-0,4%) [37], кишечного свища (0,8-1,2 %), пневмонии (40%) [90], гастродуоденита и панкреатита (0,36-17,2%) и других. Даже при самой четкой постановке работы службы скорой помощи 25-30% больных поступают в хирургический стационар позже 24 часов [69]. При этом анализ летальности показывает, что у 80 - 85%, умерших от острого аппендицита, причиной смерти является перфоративный аппендицит, перитонит, а одной из основных причин тяжести общего состояния и развития осложнений является эндогенная интоксикация. До настоящего времени общая летальность после операций по поводу перитонита остается в пределах 5-10%, а при разлитом перитоните превышает 20-30% [59]. Никакие организационные новации, ни совершенствование методов диагностики и лечения не могут снизить этот уровень летальности на протяжении уже нескольких десятков лет. По-видимому, этим, начиная с 70 годов прошлого столетия, объясняется снижение интереса патологоанатомов к данной проблеме [77].

Источником не менее коварных и опасных осложнений является инвагинация кишечника, занимающая по частоте второе место после острого аппендицита. В подавляющем большинстве случаев (80-92%) инвагинацией страдают дети грудного возраста [67,70,85]. На старший возраст приходится около 27% случаев [82]. Осложнения в виде до- или послеоперационного перитонита, несостоятельности швов анастомоза или лапаротомной раны, кишечного кровотечения, эвентрации кишечника, по данным Л.М. Рошаля, наблюдаются в 21,4% случаев [70]. При этом летальность в первые 24 часа болезни составляет 0,6%, если же операция производилась после суток от начала заболевания, летальность возрастает до 30% [70].

Кровотечение, перитонит, заворот кишок, опухоли являются неотъемлимыми спутниками дивертикула Меккеля [15,18,20], зачастую приводящими к трагическому исходу. И если бы не редкость, с которой встречается этот остаток желточного протока у людей (4,5%), то проблема осложнений была бы ничуть не меньше, чем при остром аппендиците или инвагинации. Доказательством могут служить показатели летальности от осложнений этого порока развития, которые и в настоящее время в силу трудности своевременной диагностики и запоздалого лечения составляют около 27% [20,145]

Кроме того, внимание хирургов привлекают послеоперационные осложнения, связанные с острыми эрозиями и язвами желудочно-кишечного тракта. В зависимости от тяжести и объема оперативного вмешательства они выявляются у 50-95% больных и в 5-23% случаев являются причиной кровотечения или перфорации. Механизм возникновения стрессовых язв до конца не изучен [57].

Особое место в патологии детского возраста занимают нарушения гемостаза, поскольку они не только часты сами по себе [9,24,76,], но и «вплетаются» в патогенез многих других патологических процессов [13,26,28,47,51,66,101]. Повышенная кровоточивость тканей во время операции или макро-, микрогематурия, кровотечение из области послеоперационных швов, приводят к анемизации больного, значительно ухудшают его общее состояние, а врача заставляют иногда прибегать к повторной операции с целью остановки кровотечения. Постгеморрагическая анемия в структуре послеоперационных осложнений составляет 7 - 9% [57] и требует дополнительных усилий в реабилитационном периоде.

Таким образом, если учесть успехи, достигнутые в вопросах диагностики, лечения и профилактики послеоперационных осложнений у детей, то становится очевидным, что эта проблема состоит, главным образом, как бы из двух до настоящего времени не решенных общебиологических проблем - перитонита и ДВС-синдрома, занимающих на протяжении десятков лет умы ученых всего мира, пытающихся решить их с разных позиций.

 

1.2. Перспективы в решении проблемы послеоперационных осложнений

Из предыдущего раздела главы следует, что в основе подавляющего большинства послеоперационных осложнений лежат воспаление и гемостаз - два неразрывно связанных друг с другом процесса, так как, и тот, и другой являются частью единой системы защитной реакции в ответ на проникновение в организм чужеродного начала. Диалектическая сложность воспаления, как одной из важных реакций организма, по мнению И.В. Давыдовского [17], ярко проявляется в проблеме перитонита. С одной стороны, воспаление, - это защитное действие, направленное на восстановление нарушенного гомеостаза и проявляющееся физиологическими реакциями, а с другой стороны, в силу анатомофизиологических особенностей брюшной полости защитная функция воспаления оказывается явно недостаточной, и физиологические реакции превращаются в патологические. Неспецифическая резистентность и становление специфического иммунитета как бы парализуются нарастающей интоксикацией. Пусть на небольшой, но очень важный для жизни больного срок [59]. В результате чего без хирургического вмешательства и активной последующей комплексной терапии выздоровление больного становится невозможным.

Неблагоприятное течение разлитого перитонита всегда сопровождается синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдромом) и развитием септического шока, летальность при котором по статистическим данным крупных медицинских центров достигает 76 %, составляя в среднем около 50 % [12]. По мнению Д.М. Зубаирова [27], активация коагуляционного каскада при воспалении является обоюдоострым оружием. Необходимая для гемостаза и быстрой локализации инфекционного агента, она также усиливает воспалительный ответ, а в критических случаях и при сепсисе может стать причиной смерти. Как и перитонит, ДВС-синдром, начиная с конца 50-х, годов прошлого столетия, стал одним из самых изучаемых объектов общей патологии и рассматривался как универсальная общебиологическая проблема [9,34]. Большой вклад в развитие учения о ДВС-синдроме внесли и отечественные ученые:В.П. Балуда [10], З.С. Баркаган [13], В.Г.Лычев [41], М.С. Мачабели [42] и др. Однако ответа на вопрос о первопричине этого синдрома так никто и не получил. В последние годы проблему, связанную с перитонитом и ДВС-синдромом, ученые пытаются рассматривать через сопряженность иммунитета, гиперчувствительности и воспаления [21].

Таким образом, на протяжении десятилетий с переменным успехом исследователи искали подходы к решению проблемы перитонита и ДВС-синдрома. Надежда сменялась разочарованием, а разлитой перитонит так же, как и ДВС- синдром продолжали уносить свои жертвы [41,77]. В связи с этим создается впечатление, что на пути дальнейшего прогресса в решении этих вопросов существует какая-то, еще не учтенная причина.

Мы допустили вполне вероятным, что такой причиной может быть эндотоксин (ЭТ) кишечной микрофлоры с его чрезвычайно широким спектром биологических свойств [93,94]. Тем более, что в середине прошлого столетия К.Раби [68] постулировал ДВС-синдром при моделировании генерализованного феномена Шварцмана, который может быть воспроизведен исключительно с использованием ЭТ. А разлитой гнойный перитонит эндотоксиновой теорией [94,95,97], квалифицируется как классический вариант хирургического эндотоксинового шока (ЭШ), для которого характерно резкое угнетение показателей гранулоцитарного и гуморального звеньев антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) с отрицательной динамикой при неблагоприятном течении и исходе [95]. Однако изучение проблемы патогенеза послеоперационных осложнений в контексте эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека длительное время лимитировалось отсутствием необходимой для того методической базы. Последняя была создана сотрудниками и докторантами Института общей и клинической патологии КДО РАЕН совсем недавно, в последние 20 лет.

Результаты исследования, полученные при помощи этих новых (авторских) методов исследования приведены в последующих главах, сразу же после краткого экскурса в историю изучения структуры и свойств ЭТ, методов его верификации в кровотоке и определения терминов «системная эндотоксинемия» (СЭЕ) и «эндотоксиновая агрессия» (ЭА).

 

1.3. Эндотоксин: история, структура, свойства, верификация

История изучения ЭТ насчитывает более 100 лет. Началом ее можно считать появление на свет самого термина «эндотоксин», который в 1892 году был введен в научный обиход учеником Р. Коха - Ричардом Пфейффером [114] и с тех пор стал одним из наиболее изучаемых объектов живой природы. Еще в конце Х1Х века была обнаружена пирогенная активность ЭТ и его способность вызывать некротические изменения в прививных опухолях (лимфомах) у экспериментальных животных. В 1928 году в опытах на кроликах была обнаружена способность ЭТ (при двукратном внутривенном введении с интервалом в 24 часа) вызывать системную воспалительную реакцию (ныне называемую SIRSsystemic inflamatori response syndrome [98,99]), получившую название «генерализованный феномен Шварцмана» (в честь одного из ее авторов), который более корректным было бы называть «феномен Санарелли-Шварцмана», поскольку именно итальянскому ученому посчастливилось первым его постулировать. Для установления природы этого уникального соединения (с очень странным названием – «эндотоксин») понадобилось более 50 лет. В сороковые ХХ века Shear & Turner [107] установили липополисахаридную природу ЭТ.

 

1.3.1. Природа, источники и биологические свойства эндотоксина

В 1952 году O.Westphal & O.Luderitz [150] расшифровали биохимическую формулу ЭТ 1) и поставили знак равенства между терминами «эндотоксин» и «липополисахарид» (ЛПС), который состоит из трех фрагментов (рис.1): О-цепей (или полисахарида), ядра и липида А. Качественные и количественные различия по составу сахаров в О-цепях и ядре определяют антигенную индивидуальность ЭТ различного происхождения и возможность серологической верификации грамотрицательных бактерий, тогда как структура липида А очень консервативна, практически идентична для всех ЛПС и имеет около 200 эпитопов.

 

 

жирные

¦ ¦ / / кислоты

P KDO P \ \

¦ ¦ ¦ / /

(a-b-c)n---Glc-Gal-Glc-Hept-Hept-KDO---Glcn-Glcn

¦ ¦ ¦ ¦ \ ¦ \

Glc Gal P KDO / P /

¦ \ ¦ \ жирные

\------------------/ кислоты

Rе-гликолипид

\---------/ \--------------------------------/ \----------/

О-цепи Ядро липид А

 

Рис.1 Структура липолисахарида по O.Westphal & O.Luderitz [1952].

 

Липид А и три молекулы кетодезоксиоктаната (КДО), входящих в состав ЭТ всех грамотрицательных бактерий, имеют название «Re-гликолипид» (ГЛП). ГЛП определяет общность биологических свойств ЛПС любого происхождения (пирогенность, митогенность, способность снимать репрессию с генома, активировать гемостаз и иммунитет, гранулоциты и тромбоциты, лимфоциты и макрофаги, кининовую и пропердиновую системы, синтез интерлейкинов и интерферонов; обусловливать аутоагрессивность лейкоцитов, вызывать ДВС-синдром, аутоиммунное воспаление, SIRS, полиорганную недостаточность и др.) [107]. Таким образом, ЭТ обладает чрезвычайно широким спектром биологических свойств, вектор действия которого (адаптивный или патогенный) определяется концентрацией ЛПС в общей гемоциркуляции и активностью АЭИ [95-97].

Источниками поступления ЭТ в общую гемоциркуляцию могут быть: сапрофитная, условно патогенная и патогенная грамотрицательная микро-флора (бактерии и кокки) кишечника и/или очага воспаления. Самым большим резервуаром ЛПС в природе является мировой океан, поскольку населяющие его (равно как и реки, озера и иные водоемы) сине-зеленые водоросли в своей структуре содержат ЭТ.

Весьма подробно данные литературы, касающиеся медиаторов действия ЛПС различного происхождения, были обобщены в обзорной статье И.М. Салахова и соавт. [72]. Они свидетельствуют о способности кишечного ЭТ поддерживать цитокиновую систему в состоянии необходимого физиологического тонуса, реализуя свой биологический эффект при участии ФНО-а, IL-1 и IL-6.

Очень важные данные для понимания биологической роли ЛПС были получены зарубежными исследователями в последние 7 лет, которые косвенно свидетельствуют об участии кишечного ЭТ в регуляции активности врожденного иммунитета (АЭИ) [43]. Последний, в свою очередь, определяет уровень активности адаптивного иммунитета, который «работает» как против чужеродных, так и своих антигенов, что подтверждает ранее высказанное предположение об участии ЭА кишечного происхождения в патогенезе различных аллергических, аутоиммунных и воспалительных процессах [93,94,95], нашедшее фактическое подтверждение в последующих исследованиях отечественных ученых [1,5,6,14,16,19,22,29,33,35,39,61,62,63,75,89,91,92,97]. Забегая вперед весьма приятно отметить тот факт, что многочисленные исследования зарубежных авторов подтверждают правомочность эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека, честь создания которой принадлежит отечественной науке.

 

1.3.2. Методы диагностики эндотоксинемии

Верификация ЛПС в общем кровотоке являлась ключевым моментом в изучении предположенной нами роли кишечного ЛПС в физиологии и патологии человека [94], она явилась мотивацией для создания новых диагностических эндотоксин-тест-систем: «ЛПС-тест-ИФА» [Патент РФ № 2088936] и авторской модификации «ЛАЛ-теста [Патент РФ № 2169367], который в базовой версии не был адаптирован к клиническим условиям и только начинал использоваться в фармакопее (в качестве альтернативы пирогенной пробы на кроликах).

3.2.1. «ЛПС-тест-ИФА» [38] основан на выявлении в мазках крови ЭТ акцептированного полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) при помощи антител (АТ) к наиболее общей антигенной детерминанте ЛПС – ГЛП. При помощи этого метода можно выявлять ЭТ любого происхождения. Единицей измерения является процент ЛПС-позитивных ПЯЛ.

3.2.2. «ЛАЛ-тест» (в адаптированной к клиническим условиям модификации) основан на способности гемолимфы рачка Limulus polyphemus коагулировать при контакте с ЛПС любого происхождения. «Микро-ЛАЛ-тест» определяет концентрацию ЭТ в сыворотки крови в EU/ml (международная единица активности) [22].

Таким образом, при помощи этих двух методов можно верифицировать ЭТ самого различного происхождения (источником которого являются как анаэробные, так и аэробные грамотрицательные микроорганизмы), т.к. эти методы основаны на биологической активности общей для всех ЛПС структуре – ГЛП. Однако для изучения роли кишечного ЭТ в физиологии и патологии человека этих методов недостаточно, поскольку направленность биологического действия ЛПС может определяться не только концентрацией его в общем кровотоке, но и активностью АЭИ[95].

 

1.3.3. Методы оценки активности антиэндотоксинового иммунитета

Сам термин «антиэндотоксиновый иммунитет» был введен в научную семантику 14 лет назад [95] и сегодня достаточно широко применяется в литературе. Сначала он использовался для простоты изложения материалов исследований, затем, по мере осознания значимости кишечного ЛПС в физиологии и патологии человека, он прочно вошел в научную семантику как очень важная составная часть иммунной защиты (собственно иммунитета). Оценить состояние иммунитета против патогенных свойств ЭТ с позиций классической иммунологии и оценки ее при помощи классического иммунного статуса просто невозможно. Невозможно использовать для этих целей и общепринятый микробиологами и инфекционистами методологический подход, направленный на определение видоспецифичных АТ, поскольку для достижения поставленной цели пришлось бы делать десятки сотен исследований. Поэтому был предложен иной методологический подход, который основан на выявлении лишь тех АТ, которые, с одной стороны, способны реагировать с ЛПС любого происхождения, а с другой – взаимодействовать именно с той структурной компонентой (антигенными детерминантами) ЭТ, которая ответственна за общие биологические (в т.ч. патогенные) свойства ЛПС, купируя или снижая их активность. Таковыми являются АТ к ГЛП и, в определенной степени, E.coli O14 с общим антигеном энтеробактерий (ОАЭ), концентрация которых позволяют интегрально оценивают активность гуморального звена АЭИ. Этот авторский метод скрининговой оценки иммунного статуса получил название «СОИС-ИФА» (Патент РФ № 2011993) [84].

Другим методом, специально разработанным для оценки гранулоцитарного звена АЭИ, является «ЛПС-тест-ИФА» (Патент РФ № 2088936) [40], который оценивает резервные способности ПЯЛ связывать ЭТ (при помощи Fс-зависимого механизма, дает весьма важную для исследователей и врачей информацию, поскольку именно эта популяция лейкоцитов является основной ЛПС-связывающей и выводящей клеточной системой крови [60,94].

Таким образом, эндотоксин представляет собой липополисахарид, который входит в состав клеточной мембраны всех грамотрицательных бактерий. В биохимической структуре ЭТ имеется общий для ЛПС всех грамотрицательных бактерий фрагмент – ГЛП, определяющий практически весь спектр биологических свойств ЭТ (пирогенность, митогенность и др.), который может иметь как полезную, так и патогенную направленность своего действия. Благодаря этому он принимает участие в процессах адаптации организма к изменяющимся условиям внутренней и внешней среды, являясь, таким образом, атрибутом жизни человека на всем ее протяжении, начиная с внутриутробного периода. При недостаточности функции эндотоксинсвязывающих и эндотоксинэлиминирующих систем организма поступающий из кишечника ЛПС обусловливает развитие качественно нового биологического явления – «эндотоксиновую агрессию» (ЭА). Развитие ЭА зависит не только от присутствия в циркуляции избытка ЛПС, но и от недостаточности системы АЭИ. Именно она является ключевой в трансформации физиологического явления «системная эндотоксинемия» (СЭЕ) в патологический процесс - ЭА [95].

Методы оценки уровня ЭТ в общем кровотоке, а также разработанные в нашем Институте методы оценки активности АЭИ, основанные на определении интегральных показателей, могут быть использованы в клинических условиях как скрининговые.

 

1.4.Системная эндотоксинемия как облигатный фактор гомеостаза

Термин «системная эндотоксинемия», введенный в научную семантику 14 лет назад [95], означает не только сам факт присутствия ЛПС в общей гемоциркуляции больных и практически здоровых людей, но и участие кишечного ЭТ в физиологических процессах регуляции активности различных систем (иммунной, свертывающей, ЦНС, эндокринной, др.) организма [95-99,130,131].

В физиологическим условиях ЛПС поступает из кишечника дробно, обнаруживается в плазме периферической крови лишь в каждом третьем случае в концентрации от 0 до 1,0 EU/ml (83,3 пг/мл) при постоянном присутствии в общей гемоциркуляции ЭТ-позитивных ПЯЛ, что позволило постулировать новое биологическое явление, получившее название «системная эндотоксинемия» [95]. Большая часть (около 95%) кишечного ЛПС элиминируется системой фиксированных макрофагов печени, в которых в результате взаимодействия с ЭТ активируется синтез фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкинов и интерферонов, обеспечивающих общую (неспецифическую) резистентность организма: противоопухолевый, антибактериальный и противовирусный иммунитет (неиспользованный печенью ЛПС выводится с желчью). Меньшая часть (около 5%) кишечного ЭТ потребляется иными клетками организма, в которых в результате взаимодействия с ЛПС активируется протеинкиназа С и снимается репрессия с генома [97]. В силу этой способности ЭТ является мультипотентным неспецифическим активатором, колебания концентрации которого в общем кровотоке определяет уровень активности практически всех систем организма: ЦНС, кроветворной, иммунной, свертывающей и эндокринной. Потребность организма в мультипотентном активаторе, коим является ЛПС, постоянно изменяется под воздействием внешней среды. В 1988 году [94] было высказано предположение о том, что ключевым звеном в регуляции поступления ЭТ из кишечника в общий кровоток является симпатоадреналовая система, активность которой определяет величину сброса портальной крови по шунтам минуя печень, органа полностью элиминирующего весь поступающий в него ЛПС. Последующие исследования [3,58] обнаружили прямую взаимосвязь между приростом концентрации кортизола и ЛПС в результате физической нагрузки PWC170. Перераспределение кишечного ЭТ в пользу иных систем в условиях стресса, по-видимому, и является ключевым в пластическом обеспечении гиперфункции. Подтверждает это положение обнаруженный факт значительного повышения физиологической концентрации ЛПС в общем кровотоке у спортсменов по мере роста мастерства и гипертрофии мышц [3,58]. СЭЕ регулирует активность и других систем организма, в частности, системы гемостаза и иммунитета, костномозгового кроветворения. «Раздражение» ЭТ миелоцитарного ростка может (в зависимости от концентрации ЛПС) увеличивать «вброс» в общую гемоциркуляцию дифференцированных, юных, бластных и, по-видимому, стволовых клеток, столь необходимых гиперфункционирующим структурам [98]. Регуляция активности иммунной системы может определяться изменяющейся концентрацией кишечного ЛПС в общем кровотоке и в силу того обстоятельства, что ЛПС взаимодействует с toll-R4 рецепторами, которые определяют активность врожденного (естественного) иммунитета, а значит и адаптивного, поскольку первый определяет уровень функционирования второго. Кроме того, ЭТ активирует бактерицидную, адгезивную и миграционную способность ПЯЛ, которые выполняют роль «пограничников-камикадзе» в слизистых, граничащих с внешней средой [94-99]. Изменяющаяся концентрация ЛПС в общем кровотоке может определять и численность «рекрутированных» ПЯЛ (в норме: от 3 до 8% ЭТ - позитивных ПЯЛ). Этим обстоятельством можно, в определенной степени, объяснить и достаточно широкий диапазон физиологических концентраций не только гормонов и цитокинов, но и самых различных метаболитов, в частности, продуктов перикисного окисления липидов. Способность ЛПС активировать последний хорошо известна.

 

1.4.1. Лабораторные параметры системной эндотоксинемии

СЭЕ, как и любой другой физиологический процесс, имеет свои лабораторные параметры. Концентрация кишечного ЛПС в общей гемоциркуляции в физиологических условиях колеблется от 0 до 1 EU/ml (EU-международная единица активности), что свидетельствует о неравномерном поступлении его как в портальный, так и общий кровоток [97]. Количество ЭТ-позитивных в общей гемоциркуляции колеблется в интервале от 3-х до 8%, что также свидетельствует о неравномерности поступления ЛПС из кишечника, поскольку активированные эндотоксином ПЯЛ формируют «пристеночный пул» и «покидают» общую гемоциркуляцию. Другим, очень важным показателем гранулоцитарного звена АЭИ являются резервные возможности связывания ЭТ лейкоцитами. В физиологических условиях 3-5% ПЯЛ способны связывать ЛПС, что свидетельствуют о том, что не все циркулирующие гранулоциты реализовали свою способность взаимодействовать с ЭТ, связывать его и выводить из кровотока (Этот показатель характеризует резервные возможности системы ПЯЛ связывать ЛПС). Интегральные показатели гуморального звена АЭИ в физиологических условиях характеризуются стабильностью своих значений. Титры антител к ГЛП колеблются в интервале от 190 до 210, а к ОАЭ – от 390 до 410 у.е.о.п. (условных единиц оптической плотности).

Вместе с тем, необходимо отметить, что приведенные лабораторные показатели физиологической нормы концентрации ЛПС и активности АЭИ характерны для утреннего времени и на «голодный желудок». Хронологический аспект изменения этих показателей не изучался. Не исследовалось также и влияние приема пищи на эти показатели.

1.4.2. Механизмы поступления кишечного эндотоксина в кровоток

 

Механизм поступления ЛПС из кишечника в портальный кровоток изучен недостаточно. Более того, ряд авторов считают, что в физиологических условиях таковой невозможен. Долгое время не допускалась для физиологической нормы и сама возможность присутствия ЭТ в общем кровотоке, а факты, говорившие об обратном, трактовались как ложные, обусловленные несовершенством забора или хранения образцов крови или аналитических методов их исследования. Тем не менее, факт присутствия ЛПС в общей гемоциркуляции у практически здоровых людей был нами доказан при помощи корректных иммунохимических методов исследования [ 93,94], исключающих артефакт.

Существует мнение о том, что М-клетки слизистой кишечника участвуют в процессах транспорта ЭТ через кишечный барьер. Однако, каких-либо убедительных доказательств этого, на сколько нам известно, на сегодняшний день не получено. Можно лишь предполагать наличие одного или нескольких механизмов транспорта кишечного ЛПС в портальную кровь, одним из которых теоретически может быть и транслокация грамотрицательных бактерий.

 

1.4.3. Механизмы элиминации эндотоксина из кровотока

Механизмы выведения ЭТ из кровотока являются принципиально важными для обеспечения гомеостаза. Определенная (по-видимому, большая) часть ЛПС утилизируется системой фиксированных макрофагов печени, ПЯЛ, лимфоцитами, мезенхимальными клетками (в т.ч. нейроглией, активность которой задает физиологический тонус работы нейронов), ростковыми клетками костного мозга, и, по-видимому, всеми остальными (включая эндокринные). Известно, что около 95% кишечного ЛПС, попадающего в систему v.porta накапливается в звездчатых (Купферовских) клетках печени, а также в небольших количествах в макрофагах легких, селезенке, надпочечников [99], где подвергаются распаду и дезактивации. Остальные 5% ЛПС через систему портокавальных и печеночных шунтов, сбрасывается в бассейн полых вен, а затем в общий кровоток, что и является причиной физиологической эндотоксинемии. Об этом свидетельствуют ПЯЛ, несущие на своей поверхности фиксированные ЛПС [95]. По-видимому, они играют важную роль в детоксикации и выведении ЭТ преимущественно через легкие [100]. В связывании ЛПС, попавшего в системный кровоток, принимают участие также форменные элементы крови: Т- и В – лимфоциты [137], моноциты [116], тромбоциты [11]. Наиболее мощным гуморальным ЭТ нейтрализующим фактором являются АТ [118,119]. Предполагается, что АТ к ГЛП выступают в качестве антитоксина, нейтрализуя и образуя с ним комплексы, которые впоследствии захватываются фагоцитами [92,106,120] либо, связываясь с фагоцитами, выступают в качестве иммунных опсонинов, способствуя, тем самым, клиренсу ЭТ из кровотока [105]. Бактерицидные антибиотики (б-лактамы, эритромицин, хинолоны) обнажают глубокие эпитопы ЛПС [110,112,113] и делают возможным опсонизацию его АТ к ГЛП и липиду А, что не только повышает антиэндотоксиновую функцию АТ, но и способствует их выработке [115].

Оставшаяся часть кишечного ЛПС выводится всеми выделительными системами: с мочой, желчью, потом и др. биологическими жидкостями и секретами. ЭТ может покидать сосудистое русло, как в «свободном» (это понятие весьма условно, т.к. в плазме крови он связывается с различными белками и опсонинами), так и клеточно-связанном состоянии (главным образом с ПЯЛ). Именно те органы, на которые падает основная нагрузка по выведению избытка ЛПС из организма, наиболее ранимы при шоковых состояниях и SIRS [94-99].

Таким образом, СЭЕ определяет необходимый уровень базовой физиологической активности различных систем организма в условиях постоянно изменяющейся внешней среды. Активность эта реализуется за счет очень широкого спектра биологических свойств ЭТ, его способности взаимодействовать с многочисленными рецепторами определяющими уровень активности клетки.о Именно эта, уникальная, способность ЛПС является ключевой и в общей патологии, патогенезе самых разнообразных заболеваний и синдромов, которые являются следствием «эндотоксиновой агрессии».

__________________________________________________________

º Более подробную информацию о роли кишечного ЛПС можно найти в обобщающей публикации «Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека» [99].

 

1.5. Эндотоксиновая агрессия как облигатный фактор воспаления

Впервые универсальная роль ЭА в патогенезе как инфекционного, так и «неинфекционного» воспаления была предположена в 1988 году [94]. Последующие исследования [1,2,4,5,7,16,33,35,79-81,83,88,95] подтвердили правомочность этого предположения и лишь спустя 15 лет было дано определение термина ЭА [96] (рис. 2).

«Эндотоксиновая агрессия - патологический процесс, обусловленный избытком ЛПС в системном кровотоке и относительной или абсолютной недостаточностью АЭИ, который имеет стереотипную клиническую и лабораторную манифестацию и трансформируется в то или иное заболевание в силу генетической и/или приобретенной предрасположенности». Наиболее частыми клинико-лабораторными манифестами ЭА являются повышение температуры тела (ЛПС – эксклюзивный носитель пирогенности), лейкоцитоз или лейкопения (раздражение миелоцитарного ростка, его истощение), проявления гипер- или гипокоагуляции и активации перикисного окисления липидов. Весьма показательным является недавно полученный факт участия ЭА в патогенезе лихорадки неясного происхождения и хронического субфебрилитета неясного генеза [1]. ЭА принимает участие (если не является инициирующим фактором) в патогенезе атеросклероза (вызывая дисфункцию эндотелия), аллергических и аутоиммунных заболеваний (за счет гиперактивации врожденного иммунитета), патологии беременных и новорожденных (гестоз, эклампсия, ранние реакции адаптации и сепсис новорожденных, др.), хронических вирусных болезней (гепатиты, увеиты, др.), болезней сердечно-сосудистой и эндокринной системы [5,7,29,52,61-64,78,83,89,93-100]. ЭА может носить острый и хронический характер (между ними имеются четкие клинические и лабораторные различия). Для острой ЭА характерны высокие показатели гуморального звена АЭИ при отсутствии резервов связывания ЭТ лейкоцитами, тогда как хроническая сопровождается угнетением гуморального при относительно сохранном (хотя и угнетенном) гранулоцитарном [49]. Основными причинами развития ЭА являются [96] (Рис.3)о:

- стресс, который обусловливает дополнительный сброс портальной крови по шунтам (минуя печень) в общую гемоциркуляцию [3,94,95];

- недостаточность печеночного барьера, которая может быть прямым

следствием нарушения ее метаболической, фагоцитарной и выделительной функции [94];

- нарушение кишечного барьера, наиболее частой причиной которого являются дисбиотические процессы [32,94].

Кроме того, важную роль в развитии ЭА могут играть и иммунодефицитные состояния (которые могут быть и следствием ЭА), поскольку вектор биологического действия ЛПС (полезный или патогенный) определяется не только концентрацией его в кровотоке, но и активностью АЭИ [95].

Особую роль в понимании места ЭА в общей патологии занимают синдромы, в патогенезе которых ей принадлежит ведущая (если не инициирующая) роль. Это касается в первую очередь общего адаптационного синдрома, который предшествует развитию (и нередко сопровождает) практически все заболевания. Участие кишечного ЭТ в патогенезе этого синдрома достаточно убедительно показано в исследованиях О.Н. Опариной с соавт.[3,58] с использованием физической нагрузки PWC170.

Кишечный ЛПС и, обусловленная им, ЭА играет ключевую роль в патогенезе ДВС- и антифосфолипидного синдромов. Первый был постулирован именно на экспериментальной модели ЭА К. Раби [68], а 30 лет спустя участие кишечного ЭТ в его патогенезе было впервые выявлено М.В. Мешковым и соавт. [50,56] при «неинфекционной» патологии в детской хирургической практике.

Впервые взаимосвязь кишечного ЛПС с антифосфолипидным синдромом была обнаружена у новорожденных детей и их матерей [35,80,81]. Основополагающим в механизме участия ЭТ в патогенезе этого синдрома является способность ЭА вызывать гиперактивацию врожденного иммунитета и обусловливать извращенную реакцию со стороны адаптивного, направленную в т.ч. и против собственных антигенов, которая может завершаться SIR-синдромом и полиорганной недостаточностью, равно как аутоагрессивность гиперактивированных эндотоксином ПЯЛ [60,94,97].

Таким образом, ЭА кишечного происхождения является универсальным фактором патогенеза различных заболеваний и синдромов, однако возможное (и предполагаемое нами) участие ее в патогенезе послеоперационных осложнений, как у детей, так и взрослых, до недавнего времени не изучалось.

________________________________________________________

º Более подробную информацию о ЭА можно найти в обобщающей статье «Эндотоксиновая агрессия как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных» [98].

 

 

1.6. Эндотоксиновая агрессия в постнатальном периоде жизни

 

В научной литературе имеется давно устоявшееся мнение (без какой-либо серьезной фактической базы) о том, что плацента надежно защищает плод от проникновения в его гемоциркуляцию бактерий и продуктов их метаболизма и/или распада. Между тем, докторантом (Н.И. Ахминой) [7,87] и аспирантом (Ю.Ф. Бельчик) [14] Института общей и клинической патологии КДО РАЕН были получены факты, свидетельствующие об обратном. Изучение мазков крови доношенных новорожденных детей при помощи аффинноочищенных антител к ГЛП, меченных пероксидазой (ЛПС-тест-ИФА), обнаружило присутствие в общей гемоциркуляции детей ЛПС-позитивных ПЯЛ уже в первые 15-20 минут жизни, т.е. в то время, когда кишечник еще стерилен. Это может свидетельствовать лишь о том, что плацентарный барьер для ЭТ проходим и циркулирующий в общем крово-токе ЛПС матери участвует в физиологии плода. К сожалению, эти исследования не были продолжены и мы включили их в план НИР Института на период 2006-2010 г.г. Мы полагаем, что они «прольют свет» на доселе неизвестные стороны физиологии внутриутробного периода жизни и, возможно, прояснят предполагаемую нами роль ЭТ в патогенезе невынашиваемой беременности и патологии плода.

С собственным кишечным ЛПС новорожденный впервые встречается (на уровне целого организма) уже в первые часы постнатального периода жизни, что, по-видимому, происходит по мере заселения его кишечника грамотрицательной микрофлорой. Развитие ранних реакций адаптации у новорожденного сопровождается 5-10-ти кратным повышением (по сравнению с физиологической нормой взрослого человека) концентрации ЛПС в плазме крови и прогрессирующим снижением активности гуморального звена АЭИ на протяжении первых трех суток жизни [83,95], что может свидетельствовать о наличии у ребенка подострой ЭА. При благоприятном течении уровень плазменного ЭТ достаточно быстро (к третьим суткам) приближается к нормативным показателям, а показатели АЭИ возрастают и вскоре превышают изначальные в 2-3 раза [83]. В противном случае у доношенных новорожденных детей развиваются гнойно-воспалительные заболевания (чаще всего пневмонии) или сепсис [78]. Весьма интересным представляется и сам факт способности организма новорожденного к весьма интенсивному антителогенезу, вопреки общепринятому мнению о незрелости иммунной системы в этом возрасте [7]. Вполне возможно, что это распространяется исключительно на ЛПС, поскольку его роль в физиологии плода представляется нам весьма и весьма вероятной.

В последнее время большое внимание уделяется так называемому «анти-фосфолипидному синдрому» (АФС), включающему в себя рецидивирующие тромбозы, невынашивание плода, тромбоцитопению и наличие в общем кровотоке циркулирующих антифосфолипидных антител (АФЛА) [79,81]. Мишенью для этих АТ могут являться белки, регулирующие коагуляционный каскад: протеин-С, протеин–S, тромбомодулин, экспрес-сирующийся на мембране эндотелиальных клеток. Клинические проявления АФС чрезвычайно разнообразны, от локальных артерио-венозных тромбозов до катастрофических, с развитием ДВС- синдрома, респираторного дистрес-синдрома, острой почечной и надпочечниковой недостаточности, тромбозом крупных соcудов, нередко приводящих к летальному исходу. Антифосфолипидные иммуноглобулины G уменьшают уровни плацентарного белка-антикоагулянта (аннексин -V), что приводит к тромбозу сосудов плаценты и, как следствие, прерыванию беременности, привычному невынашиванию плода, неразвивающейся беременности или задержке внутриутробного развития плода, вплоть до антенатальной гибели [75]. У новорожденных при молниеносной пурпуре – остром, смертельном синдроме быстро прогрессирующего геморрагического некроза кожи в результате тромбоза сосудов кожи, протеин С и S не обнаруживаются. Причины возникновения АФС до недавнего времени оставались неизвестными. В 1987 году впервые был высказан тезис о возможной роли кишечного ЛПС в патогенезе гестозов и эклампсии [93], столь часто сопровождающих АФС. Последующие исследования в этом направлении подтвердили это предположение [7,35,79], а диссертационная работа нашего совместного (с профессором В.А. Таболиным) аспиранта С.И. Лазаревой [35] обнаружила участие ЭА в патогенезе АФС у новорожденных детей.

Весьма интересными представляются и факты, полученные нашей совместной (с РМАПО) аспиранткой Ж. Чабаидзе [86], которая обнаружила, что герпесвирусные инфекции у новорожденных детей развиваются на фоне угнетения гуморального звена АЭИ (концентрация ЛПС в крови, к сожалению не определялась).

Клиническими проявлениями ЭА можно считать и бронхообструктивный синдром, осложняющий ОРВИ у детей, и респираторный дистрес-синдром. Патогенный эффект ЭА при этом реализуется, главным образом, посредством ЛПС-активированных ПЯЛ, количество которых увеличивается в 4-6 раз [4,5,95]. В случае гиперактивации ПЯЛ, последние приобретают аутоагрессивную направленность и повреждают близлежащие паренхиматозные и стромальные элементы бронхолегочной системы. В результате развивается респираторный дистресс-синдром. В патогенезе этого синдрома немаловажная роль принадлежит также и ЛПС- перегруженным альвеолярным макрофагам [95, 100].

К сожалению, вышеприведенной патологией ограничивается круг заболеваний детского возраста, патогенез которых представилось возможным изучать в нашем Институте за истекший период времени (совместно с РГМУ, РМАПО и КГМУ). Однако, полученные данные свидетельствуют о важной универсальной роли ЭА в механизмах развития заболеваний и синдромов у детей и требуют дальнейших исследований в этом направлении.

 

1.7. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе ДВС-синдрома

Современное представление механизма свертывания крови основано на концепции ферментативного каскада, которая явилась итогом развития теории А.А. Шмидта [119] и теории непрерывного физиологического внутрисосудистого микросвертывания крови Д.М. Зубаирова [27]. Предполагается, что жидкое состояние крови сохраняется, несмотря на постоянную ограниченную активацию ферментов свертывающей системы крови, обеспечивающую надежный гемостаз [25,124]. Ключевыми реакциями, вызывающими гемокоагуляцию, являются, во-первых, активация VII фактора (ф.) тканевым тромбопластином, во-вторых, контактная активация XII ф., в третьих, реакция тромбоцитов, которые в некоторых отношениях с ними связаны (адгезия, агрегация, реакция освобождения) [41]. Современная концепция пришла к признанию того, что свертывание крови инициируется тканевым фактором, который, экспрессируясь после повреждения стенки кровеносного сосуда, образует комплекс с ф.VII, циркулирующим в крови, и превращает последний в его активную форму - ф.VIIa [27]. При неповрежденном эндотелии они отделены друг от друга. Но даже в результате физиологической травматизации сосудов, например, при изменении давления в нем этот барьер постоянно в каких-то местах нарушается. В месте повреждения обнажается субэндотелиальный слой, что сопровождается активацией XII фактора крови, а также адгезией и агрегацией тромбоцитов, происходит локальное свертывание крови. Образовавшийся сгусток фибрина на время, необходимое для окончательного восстановления сосудистой стенки, прикрывает дефект. Чтобы отложения фибрина в процессе непрерывного свертывания крови не закупорили просвет сосудов, в противовес этому процессу, существует биохимический шомпол - фибринолитическая система с большой потенциальной активностью [27]. Динамическое состояние системы гемостаза, которое включает его постоянную физиологическую микроактивацию, обеспечивает высокую мобильность и способность системы к быстрому реагированию на изменения внешних и внутренних условий переходом в качественно новое состояние – гипер- или гипокоагуляцию [27,104]. Другими словами, при патологических процессах интенсивность фибринообразования значительно увеличивается, нарушая баланс между свертывающей и фибринолитической системами. Нарушение взаимодействия этих процессов может вызвать, с одной стороны, кровоточивость, а с другой – тромбозы и эмболии [27].

Учитывая исключительную биологическую активность ЭТ, логично предположить, что в инициации всех описанных выше процессов как в норме, так и при развитии ДВС крови ведущая роль вполне может принадлежать ЛПС. В нормальных условия ЭТ, выполняя функцию адаптации организма к постоянно изменяющимся условиям внутренней и внешней среды, поддерживает все его системы, в том числе и гемостаз, а, следовательно, и все системы принимающие участие в его регуляции, в состоянии постоянного физиологического тонуса [94-99]. При развитии ЭА ЛПС, являясь начальным факторами повреждения эндотелия микрососудов [11,106], вызывает модуляцию секреции эндотелиальными клетками биоактивных веществ: эндотелина-1, С-пептида (CNP), тканевого фактора, аденозина, адреномедулина, цитокинов:ФНО-a, IL-Ib, интерферон-g [103,105,108,123,125,126,129]. Тканевой фактор (тромбопластин), взаимодействуя с кальцием и VII фактором свертывания, образует комплекс, способный к активировать фактор Х. Кроме того, деструкция сосудистого эндотелия обусловливает прямой контакт циркулирующей крови с коллагеном соединительной ткани и приводит к активации XI и ХII факторов свертывания, адгезии и агрегации тромбоцитов [11,101]. Не исключено, что липид А способен непосредственно взаимодействовать с липидным компонентом клеточных мембран (например, тромбоцитов), встраиваться в мембраны и вызывать дезорганизацию их функции [72]. Одновременно активированный фактор Хагемана (следует напомнить, что ЭТ обладает прямой способностью его активировать [111]) вызывает в плазме циркулирующей крови интенсивное образование фермента калликреина из прекалликреина, то есть активацию калликреиновой системы плазмы. Калликреин воздействует на свой главный субстрат, брадикининоген, который высвобождает нонапептид брадикинин - мощный естественный вазодилятатор. Расширение сосудов при росте в плазме крови содержания брадикинина приводит к труднокупируемой артериальной гипотензии. Падение артериального давления ведет к циркуляторной гипоксии, повреждающей эндотелий на периферии, что способствует активации в результате прямого контакта с обнажившимся веществом соединительной ткани неактивированного фактора Хагемана. Еще одним фактором, способствующим развитию ДВС при ЭА, является снижение экспрессии антикоагулянта (протеина С) на эндотелиальных клетках [111]. В поврежден-ном эндотелии отсутствует тромбомодулин, что приводит к дефициту белка С, который является причиной распространения тромбоза и тромбоэмболии. Эффекты повышения тромбогенной активности эндотелиальных, гладкомышечных и адвентициальных клеток сосудистой стенки связаны с повышением цитокинов: ФНО-a, Il-6 и Il-8. Совокупность вышеперечисленных воздействий ЭТ на тканевые и плазменные факторы гемокоагуляции способствует, по мнению большинства авторов, активации свертывающей системы крови и развертыванию тяжелой генерализованной реакции ДВС, проявляющейся в клинике тромбогеморрагическом синдромом (ТГС)[23,26,65]. ЭШ и артериальная гипотензия усиливают ТГС, подавляя очищение печенью крови от активированных факторов свертывания. ДВС при ЭШ ведет к отложению фибрина на всем протяжении сосудистого русла, что приводит к очагам некроза в органах и ускоряет развитие синдрома полиорганной недостаточности (СПОН).

Таким образом, при ЭА все перечисленные механизмы, в результате которых могут возникать множественные повреждения эндотелиальных клеток центральных и периферических сосудов, приводят к нарушению гемостаза и развитию ДВС-синдрома.

 

1.8.Механизмы патогенного действия эндотоксиновой агрессии

 

Среди клеточных систем особое место в реализации патогенного действия ЭА принадлежит ПЯЛ, которые под воздействием избытка ЛПС в кровотоке освобождают лизосомальные ферменты и свободные радикалы кислорода, обусловливая вторичную альтерацию близлежащих стромальных и паренхиматозных клеток. Эта способность ЭТ реализуется как за счет прямого действия на ПЯЛ, так и через действие самых разнообразных медиаторов[38,72,95]. Неспецифическое взаимодействие гидрофобных структур ЛПС с мембранными компонентами клеток зависит от появления под действием ЭТ и содержания на поверхности эндотелиальных клеток и ПЯЛ эндотелиально - лейкоцитарных адгезивных молекул (ELAM) [102]. В опытах на кроликах in vivo установлено, что воздействие ЛПС на эндотелий происходит также за счет общей бета-цепи интегринов на поверхности гранулоцитов. Интегрины (ELAM-1, ELAM-2) осуществляют стойкое прикрепление ПЯЛ к эндотелию[102]. Второй вид взаимодействия ЭТ с лейкоцитами реализуется опосредованно рецепторного белка СД18. Третий вид взаимодействия ЛПС с ПЯЛ происходит при формировании комплекса с LBP-белком (lipopolysaccharide binding protein) плазмы крови с последующим образованием комплекса с поверхностным клеточным рецептором СД14, тем самым стимулируя продукцию цитокинов ФНО-a и IL-1 эндотелиальными клетками и моноцитами. Четвертой особенностью взаимодействия ЭТ с лейкоцитами является Fc-зависимое связывание комплекса ЛПС-антитело с Fc-рецептором на поверхности фагоцита. Последний вид взаимодействия приводит к фагоцитозу и инактивации ЭТ [38]. После введения кроликам ЛПС в дозе 0,25 мг ЭТ обнаруживается через 1-1,5 часа на 40% циркулирующих ПЯЛ [60]. При этом они не разрушаются, как это было принято считать ранее, а перераспределяются в микроциркуляторном русле органов и тканей. В мазках периферической крови практически здоровых людей определяется от 3-х до 8% ЛПС - позитивных ПЯЛ [38].

Возможен еще один механизм действия ЭТ на эндотелий. На поверхности клеток эндотелия находится фибронектин, который играет важную роль во взаимодействии клетка-клетка и в прикреплении эндотелиальной клетки к субэндотелиальному слою [120]. При ЭА фибронектин плазмы может разрушаться лейкоцитарными протеазами и расходоваться в качестве опсонина, что может приводить к десквамации эндотелиальных клеток. После введения ЛПС клетки эндотелия обнаруживаются в кровотоке 88 % подопытных животных, тогда как до введения ЭТ они обнаруживаются только у 12% здоровых животных.

Таким образом, в механизмах реализации патогенного действия ЭА важная роль принадлежит ПЯЛ, которые при прогрессирующем течении ЭА определяют классическую морфологическую картину SIRS с патогномоничными для нее маргинальным лейкостазом и альтеративными изменениями сосудистой стенки [98,99]. Другой, очень важной для реализации патогенного действия ЭА является макрофагальная система (в первую очередь печени и легких), которая под воздействием избытка ЛПС в общем кровотоке обусловливает гиперпродукцию цитокинов (в первую очередь ФНО-а, IL-1, IL-6), что может быть причиной возникновения «медиаторного хаоса» и, как следствие, нарушения процессов межклеточного взаимодействия [72].

В механизмах реализации патогенного действия ЭА участвуют и мно-гочисленные гуморальные факторы и системы: кинина, комплемента, пропердина, гемостаза, иммунитета и др. Благоприятствует патогенному эффекту ЭА дефицит белковых и липопротеидных факторов крови. В первую очередь это касается альбумина и липопротеидов высокой удельной плотности (ЛПВП). Комплексирование с последними наполовину снижает токсичность и пирогенность ЛПС в течение нескольких минут после его в/венного введения [6,127] при сохраняющейся адьювантной функции. Комплексы Эт с ЛПВП могут циркулировать в системном кровотоке в течение 6-24 часов и постепенно поглощаться тканями, и выводиться из организма. В противоположность этим суждениям, некоторые исследователи считают, что ЛПВП является временными носителями ЛПС, освобождая его в плазму в неизмененном виде. Способствовать проявлению токсичных свойств избытка ЭТ в системном кровотоке может и дефицит иных ЛПС-связывающих гуморальных факторов, к числу которых относятся острофазные белки, вырабатываемые печенью: альфа-антитрипсин, альфа-1 кислый гликопротеин, амилоид А и Р, антитромбин-III, С-реактивный белок, ингибитор С-1 эстеразы, альбумин и С3-компонент комплемента, церуплазмин, трансферрин, гаптоглобулин, оросомукоид, плазминоген [116]. Дефицит анти-ГЛП и иных факторов антиэндотоксиновой защиты может быть причиной развития ЭА и при относительно невысоких концентрациях ЛПС в общем кровотоке [95,96]. Чрезвычайно важными для понимания механизмов патогенного действия ЭА являются исследования зарубежных авторов последних лет, результаты которых были обобщены в обзоре Р.Меджитова и Р.Джановея [43]. Они достаточно убедительно доказывают важейшую роль ЭТ в активации врожденного иммунитета и, как следствие, - адаптивного, который «работает» без разбора, как против чужих, так и своих антигенов. Таким образом, становится понятным почему в механизмах повреждающего действия ЭА присутствует аутоиммунная составляющая. Эти исследования лишний раз подтверждают универсальную роль ЭА в патогенезе заболеваний и синдромов, постулированную нами еще в 1988-1993 г.г. [94,97].

Вышеизложенное является свидетельством того, что патогенный эффект избытка ЭТ в общем кровотоке на уровне целого организма реализуется как за счет прямого повреждающего действия ЛПС, так и опосредовано через различные клеточные, медиаторные и гуморальные системы.

1.9. Заключение по главе

Таким образом, проблема послеоперационных осложнений и нарушений в системе гемостаза несмотря на многолетнее изучение и совершенствование методов диагностики и лечения до сих пор остается не решенной. Перспектива наметилась в начале 90-х годов прошлого столетия с появлением эндотоксиновой теории физиологии патологии человека [94,95], рассматривающей эти патологические процессы как клинические манифесты ЭА. Анализ литературных данных показал, что ЭА может лежать в основе патогенеза многих патологических состояний, а также нарушений в системе гемостаз а [45,46,50,55,56], включая и ДВС- синдром [48,54]. Часть из этих данных получила доказательство в результате экспериментальных исследований, часть - по результатам клинической практики. Терапия, дополненная “антиэндотоксиновой составляющей” приводила к достоверному снижению уровня ЭТ, повышению концентрации антиэндотоксиновых АТ и снижению количества осложнений и рецидивов. Тем не менее, в литературе недостаточно, с нашей точки зрения, освещены вопросы значения ЭТ в педиатрической практике, а также отсутствуют данные о комплексных исследованиях, доказывающих участие ЭТ в нарушениях в системе гемостаза и других послеоперационных осложнениях у детей. Все это позволило считать целесообразным проведение комплекса исследований в этом направлении при хирургической патологии у детей.

 

Глава 2 Особенности клинико-лабораторной картины и состояния гемостаза у детей с хирургической патологией

 

В конце 80-х, начале 90-х годов прошлого столетия нас заинтересовали желудочно-кишечные кровотечения, которые нередко можно было наблюдать в послеоперационном периоде у детей с различной хирургической патологией. Язвенный анамнез у этих больных отсутствовал, а при эзофагогастроскопии или колоноскопии источниками его оказывались эрозии и язвы различной локализации: пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, толстая кишка. Кроме того, у этих больных наблюдалась повышенная кровоточивость тканей во время операции, кровотечения из швов анастомоза, а также геморрагическое отделяемое из брюшной полости по дренажам, повышенная кровоточивость из мест инъекций и гематомы подкожной клетчатки в области лапаротомии. Пытаясь понять истинную причину этих осложнений и изучая данные морфологического исследования в случаях летального исхода, мы всегда становились свидетелями трагедии, о причине которой красноречиво говорили признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в гистологических препаратах различных органов.

Предположив, что причиной этих осложнений может быть ЭТ кишечной микрофлоры, и пытаясь объяснить их с позиций эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека [95], мы провели обследование 254 детей (145 мальчиков и 109 девочек) в возрасте от 3 месяцев до 15 лет, у которых в послеоперационном периоде имелись те или иные осложнения. Пациентов раннего возраста было 12,5 %, дошкольного возраста – 27,7 %, младшего школьного – 35,1 % и старшего школьного возраста – 24,7 %. Большую часть и них - 156 (61,4%) составили дети с экстренной хирургической патологией: острым аппендицитом (83), инвагинацией кишечника (15), спаечной кишечной непроходимостью (14), дивертикулом Меккеля (8), тупой травмой живота с повреждением паренхиматозных и

полых органов (24), патологией гениталий у девочек (12). Преобладали дети, у которых основное заболевание осложнилось перитонитом. Именно у них мы чаще всего наблюдали геморрагический синдром.

Тем не менее, в план обследования были включены еще 43 пациента с обструктивным гидронефрозом, с пузырно-мочеточниковым рефлюксом, нефроптозом, и 55 детей с “плановой” хирургической патологией: пупочной (20) и паховой грыжей (16), грыжей белой линии живота (9), водянкой оболочек яичка и семенного канатика (4), фимозом (2), варикоцеле (4). У части этих больных нам также приходилось наблюдать послеоперационные осложнения в виде макрогематурии, повышенной кровоточивости мягких тканей, необъяснимых с хирургических позиций, длительный выход из постнаркозной депрессии, сопровождавшейся гипертермией и рвотой.

Клинико-лабораторные исследования и изучение гемостаза проводились в период с 1988 по 2004 год на клинической базе Московского государственного медико-стоматологического университета - Измайловской детской городской клинической больнице (г. Москва), а исследования эндотоксин-антиэндотоксиновой системы - в Институте Общей и клинической патологии КДО РАЕН (г. Москва).

 

2.1. «Плановая» хирургическая патология

Исследование системы гемостаза с самого начала проводилось у детей с ургентной абдоминальной и “плановой” хирургической патологией. Последние (55) первоначально расценивались как контрольная группа (I группа, табл.1), однако, при более тщательном изучении клинической картины, у части этих детей также были выявлены послеоперационные осложнения, о чем будет сказано ниже. При госпитализации же общее состояние всех пациентов было удовлетворительным, температура, анализы крови и мочи (табл. 2 и 3) не отличались от нормативных. Все они были осмотрены педиатром. Контакты с инфекционными больными, а также кровоточивость и тромбозы в анамнезе у них и их родственников были исключены. Оперативные вмешательства отличались непродолжительностью, малой травматичностью и производились под масочным наркозом.

Состояние гемостаза оценивалось с помощью самопишущего электрокоагулографа Н-334 ПО «Краснодарского завода ЗИП». Предпочтение было отдано электрокоагулограмме (ЭкоГ) потому, что этот метод не требует больших материальных затрат, может проводиться в динамике у постели больного, в любое время и в любом количестве, позволяя своевременно осуществлять коррекцию выявленных нарушений. Показатели ЭкоГ, полученные у детей с гладким течением послеоперационного периода использовались в качестве нормативных (рис.4): Т1=211±6,9сек. - время, соответствующее первой фазе свертывания крови – времени образования тромбина, которое определяется соотношением про- и антикоагулянтов; Т2=343±15сек. - время образования фибрина под воздействием тромбина (зависит от количества тромбоцитов и фибриногена); Т=551±14cек. - время всех фаз свертывания крови – хронометрическая коагуляция; Аm=3,39±0,1у.е.- максимальная амплитуда- показатель гематокрита; Ао=0,4±0,03 у.е.- минимальная амплитуда - структурная коагуляция, характеризующая плотность сгустка, способность его противостоять фибринолизу, зависящую от количества и качества тромбоцитов,

Т1

 


Аm

T2

Ао А1 ФА

Т Т3

Рис. 4 Схема нормальной электрокоагулограммы

 

фибриногена; а также А1=0,78±0,01у.е. – амплитуда через 10 минут от начала ретракции и фибринолиза. Амплитуды соответствуют электропроводимости крови и представлены в условных единицах. Кроме того, Т3=0 сек. – время ретракции сгустка и начала фибринолиза, и ФА=23±2,1% –показатель фибринолитической активности, выраженный в процентах (ФА=А1 х 100% : Am, по Л.Ф. Коблову [31]). Кровь у всех детей забирали по общепринятой методике натощак, перед операцией и после нее, на 3-5 сутки после операции и при выписке пациентов домой.

Параллельно с электрокоагулографией, состояние свертывающей и противосвертывающей систем крови изучалось на ФЭК с помощью хромогенных субстратов (ХС) фирмы “Cabi diagnostic“. В денсеновских единицах определялся уровень калликреина- 0,007, факторов Ха-0,008, фактора II-0,33, тромбина, 3 фактора тромбоцитов (3ф.tr)-0,64, фактора Виллебранда-0,8, трипсина-0,27, антитромбина III (АТ-III)-0,092, свободного гепарина-0,1, плазмина- 0,003, урокиназы плазмы-0,002. Кроме этого, определяли количество тромбоцитов, время кровотечения, свертывания цельной крови и ретракции кровяного сгустка.

 

Таблица № 1. Показатели системы гемостаза у детей с «плановой» и ургентной абдоминальной хирургической патологией

 

Показатели

Норма

I группа n=30

II группа n=43

III группа n=39

Р

Время свертывания цельной крови /мин/

6 -9

*8± 0,2

*7± 0,5

5± 0,4

0,001

Время рекальцифи- кации плазмы/сек/

60 - 90

*70± 10

*60± 12

*52± 7

0,5

Фибриноген / г/л /

2,0 – 4,0

*3,0± 0,8

*4,0±0,4

*4,7± 0,3

0,5

3 ф. Tr / DE /

0,93± 0,01

*0,9± 0,1

*1,04± 0,4

*1,16± 0,4

0,001

Тромбин / DE /

до 0,48

0,01± 0,001

0,04± 0,001

0,1± 0,004

0,001

Трипсин / DE /

0,06

0,056± 0,001

0,064± 0,001

0,07± 0,001

0,001

Ф Xa / DE /

0,008

0,01± 0,001

0,04± 0,001

0,007± 0,002

0,001

АТ-III / DE /

0,092

0,088± 0,01

0,05± 0,001

0,035± 0,001

0,001

Св. гепарин / DE /

0,1

0,09± 0,0015

0,06± 0,001

0,05± 0,0015

0,001

Калликреин / DE /

0,007

0,007± 0,001

0,01± 0,001

0,017± 0,001

0,001

Урокиназа / DE /

0,002

0,01± 0,001

0,1± 0,0015

0,04± 0,001

0,001

Плазмин / DE /

0,003

*0,01± 0,004

*0,015± 0,001

0,09± 0,001

0,001

Фактор Виллебранда / DE /

0,8

1,1 ± 0,1

1,4 ± 0,04

2,17± 0,1

0,001

* - Недостоверно

 

Уже перед операцией у детей с “плановой” хирургической патологией (I группа) по данным коагулограммы (табл. 1) отмечалась активация плазменного звена гемостаза, однако, с полной компенсацией последнего антикоагулянтной активностью. Это подтверждалось и данными ЭкоГ. У большинства пациентов наблюдалась незначительно выраженная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция, компенсированная фибринолизом (рис.5а): уменьшение времени Т12 и Т, амплитуды Ао и увеличение ФА при Т3 близком к 0). Оперативные вмешательства существенных изменений в коагулограмму не вносили. На ЭкоГ определялась либо компенсированная, либо субкомпенсированная гиперкоагуляция (рис.5б: уменьшение амплитуды Ао, увеличение времени Т3 и уменьшение ФА). Послеоперационный период у этих детей протекал

гладко, коррекции гемостаза не требовалось, все они были выписаны домой в удовлетворительном состоянии.

Т1

Т2

 


а. Ао ФА

Т

б. ФА

 


Т3

Рис. 5 ЭкоГ у детей с “плановой” хирургической патологией I (контрольная группа): а. до операции- компенсированная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция: Т1=205+7,0сек.; Т2= 340+ 14 сек.; Т= 545 + 16сек.; Ао= 0,3+0,02 у.е.; ФА=29+3,5%*; б. после операции – субкомпенсированная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция: Т1=222+11сек.; Т2= 350+15сек; Т= 573+14,5сек.; Ао = 0,2+0,03 у.е.; Т3= 95 сек; ФА=17,5+2,1 % * (* - р< 0,05).

 

2.2. Острая хирургическая патология

Дети с острой абдоминальной хирургической патологией в зависимости от общего состояния, данных клинического и лабораторных методов исследования, проводившегося лечения и особенностей течения послеоперационного периода были разделены на две группы (II-я и III-я табл.2). Контрольная, I группа, была представлена той частью детей с “плановой” хирургической патологией (30), у которых послеоперационный период протекал без осложнений.

Таблица № 2 Распределение больных в зависимости от количества и тяжести общего состояния

 

Абc.число

%

Общее состояние

Температура

I группа

30

18

Удовлетворительное

36,6± 0,3** *

II группа

82

49

Средней тяжести

37,5± 0,1** *

III группа

55

33

Тяжелое

38,9± 0,3*

*- Различия достоверны р < 0,001; **-Различия достоверны р< 0,05

Дети II-й группы (82) поступали в стационар с острым деструктивным аппендицитом, дивертикулом Меккеля, острой спаечной непроходимостью желудочно-кишечного тракта, инвагинацией кишечника, тупой травмой живота. Давность заболевания, как правило, не превышала двух суток, а у детей с непроходимостью желудочно-кишечного тракта – 12 часов. Общее состояние при поступлении, обусловленное умеренно выраженными явлениями интоксикации и эксикоза, расценивалось как среднетяжелое. Темпера-тура субфебрильная. В периферической крови определялось повышенное вдвое количество лейкоцитов (табл.3). Учитывая вышеперечисленное, операция производилась после предоперационной подготовки, под эндотрахеальным наркозом и заключалась или в удалении очага воспаления, или в дезинвагинации, или в разделении единичных спаек, вызывавших непроходимость кишечника. Послеоперационный период протекал сравнительно гладко, без опасных для жизни осложнений. Все дети этой группы в обычные сроки выписаны домой в удовлетворительном состоянии.

У 55 детей третьей группы была такая же патология, как и во второй, но с осложненным течением послеоперационного периода. Поступали они в стационар, спустя двое и более суток от начала заболевания в тяжелом или крайне тяжелом состоянии. При этом обращали на себя внимание гипертермия до 39оС. и выше, снижение общего количества лейкоцитов периферической крови с тенденцией к преобладанию молодых форм. Лабораторные данные пациентов обеих групп представлены в таблицах 3-6.

Оперативные вмешательства производились под эндотрахеальным наркозом, были довольно продолжительными и травматичными из-за выраженного воспалительного процесса, обусловленного или инфекцией, или странгуляцией, или травмой органов брюшной полости; а также спаечного процесса, как заключительного этапа воспаления. Более длительный послеоперационный период протекал у этих больных с осложнениями в виде разлитого перитонита, межпетлевых абсцессов или инфильтратов брюшной полости, несостоятельности швов анастомоза, пневмонии, реактивного панкреатита, стойкого пареза кишечника, острой спаечной непроходимости кишечника, воспаления в области послеоперационных швов. В подавляющем большинстве случаев операции заканчивались дренированием брюшной полости по А.И. Генералову (дренажная трубка в малый таз).

У трех пациентов этой группы основное заболевание развилось на неблагоприятном фоне. В одном случае это была цитомегаловирусная инфекция, сопутствовавшая инвагинации кишечника, в двух других – перфорации сигмовидной кишки и гангренозно-перфоративному аппендициту, разлитому перитониту, предшествовала респираторно-вирусная инфекция. У всех трех пациентов основное заболевание осложнилось сепсисом с летальным исходом.

Остальные дети этой группы, несмотря на длительный и тяжело протекавший послеоперационный период, были выписаны домой в удовлетворительном состоянии. Однако, для большинства из них лечение на этом не закончилось, и они в разные сроки после выписки из стационара поступали вторично. Причиной для повторной госпитализации у них послужили спаечная болезнь, синдром короткой кишки, обострение гастродуоденита, геморрагического гастрита, реактивного панкреатита, дискинезия желчевыводящих путей, инфильтрат брюшной полости, острая спаечная непроходимость кишечника.

Таблица № 3 Показатели клинического анализа крови у детей с хирургической патологией в зависимости от тяжести заболевания

 

Hb г/л

Эритр. х1012/л

Tромбоц. х 10 9/л

Лейкоцитх 10 9/л

Метамиел.

П %

Норма

145 ± 15

4,5± 0,5

3,25 ± 0,25

6,25 ± 2,25

0

3,5± 2,5

I группа

139± 2,9

4,9± 0,1**

2,7 ± 0,1* **

5,6 ± 0,2**

0**

2,3± 0,7**

II группа

121+2,2

4,0 + 0,08

3,1 + 0,2 **

14,0+ 0,7* **

1,6+0,001* **

16,7+2,1* **

III группа

121+3,6

3,9+0,01* **

2,2+0,1 * **

8,65+ 0,33 **

12,4 + 0,8* **

34,1+2,6* **

Таблица № 3 (Продолжение)

 

С %

Э %

Б %

Лимф. %

Мон. %

СОЭ мм/час

Норма

59,5 ± 12,5

2,75 ± 2,2

0,5 ± 0,5

28 ± 9

7,0 ± 4,0

8,5 ± 6,5

I группа

47,1 ± 2,5**

3,5 ± 1,7**

0,35 ±0,05**

40,5± 2,9**

6,8 ± 0,7**

5,3 ± 1,4**

II группа

58,3 + 2,5**

1,7 + 0,1**

0,1+0,001**

15,4+1,* **

5,4 + 0,4**

18,8 +1,7* **

III группа

32,1 + 3,6* **

17,5+0,01* **

0 * **

16,2 + 1,5*

7,7 + 0,6**

30,6+2,3* **

* - Разница с нормативным показателем достоверна р< 0,001

** - Разница показателей между группами достоверна р<0,001

Таблица № 4 Показатели клинического анализа мочи у детей с хирургической патологией в зависимости от тяжести заболевания

 

Отн. Плотн.

Белок

г/л

Сахар

ммоль/л

Лейк.

п/зр

Эритр не изм. п/зр

Цилиндр. п/зр

Норма

1,016 ± 0,009

0

0

2,0 ± 1,0

0

0

I группа

1,014 ± 0,001

0

0

2,0± 1,0**

0**

0 **

II группа

1,017 ± 0,005

0,1±0,001**

0

7,4±1,* **

5,9±0,6***

8,1± 2,2

IIIгруппа

1,022 ± 0,008

0,5 ± 0,1**

0

18,5±4***

11,2± 6,5*

4,8±1,7 ***

* - Разница с нормативным показателем достоверна р<0,001

** - Разница показателей между группами достоверна p<0,001

 

Таблица № 5 Показатели биохимического анализа крови у детей хирургической патологией в зависимости от тяжести заболевания

 

общ. белок г/л

Общ.билируб. мкмоль/л

Алат Ед/л

Асат Ед/л

Креатинин мкмоль/л

Норма

70,5 ± 16,5

9,3 ± 7,8

23,0 ± 17,0

25,5 ± 19,5

67,0 ± 23,0

I группа

74,1 ± 0,6 *

8,0 ± 3,2 *

11,5 ± 5,1 *

21,0 ± 7,0

48,2 ± 4,3 *

II группа

62,3 ± 0,9 *

11,5 ± 1,1

13,5 ± 5,5

22,5 ± 1,5 *

53,4 ± 2,1 *

III группа

52,0 ± 1,7 *

15,0 ± 1,8 *

48,2 ± 18,3 *

92,4 ± 2,5 *

79,5 ± 11,5 *

Таблица № 5 (продолжение)

 

Мочевина ммоль/л

Амилаза Ед/л

Калий ммоль/л

Натрий ммоль/л

Кальций ммоль/л

Глюкоза ммоль/л

Норма

4,9 ± 3,4

115± 105

5,0 ± 1,0

150 ± 10,0

1,15 ± 0,15

4,7 ± 1,4

I группа

3,9 ± 0,3 *

68 ± 5,2

4,7 ± 1,15*

147 ± 3,7 *

1,05 ± 0,15

5,8 ± 0,3*

II группа

4,8 ± 0,2 *

56,6± 6,5 *

4,8 ± 0,1*

149 ± 3,1*

1,28 ± 0,01*

5,9 ± 0,3 *

III группа

7,1 ± 0,5 *

104 ± 7,3 *

4,0 ± 0,3*

130 ± 1,7*

0,98 ± 0, 09*

6,8 ± 0,5 *

 

* - Разница показателей между группами достоверна p<0,001

 

Таблица № 6 Показатели кислотно-щелочного состояния у детей с хирургической патологией в зависимости от тяжести заболевания (Нормативные показатели по Р.А. Мейтиной)

 

 

PH

рСO2

мм.рт.ст.

РO2

мм. рт.ст.

АВЕ

ммоль/л

Норма

7,410 ± 0,03

34,6 ± 0,7

90 ± 10

2 ± 0,2

I группа

7,400 ± 0,03*

34,2 ± 1,1*

88 ± 6,4

1,9 ± 0,1*

II группа

7,331 ± 0,02 *

39,8 ± 2,3*

96,0 ± 7,5 *

-4,8 ± 0,6 *

III группа

7,301 ± 0,03 *

38,3 ± 0,8

75,3 ± 1,3 *

-7,1 ± 0,4 *

 

*- Разница показателей между группами достоверна p<0,001

Состояние гемостаза определялось методом электрокоагулографии и хромогенных субстратов. Результаты последнего представлены в таблице 1.

У детей второй группы (38,4%) в 1-е сутки после операции наблюдалась значительная активация 3 фактора тромбоцитов (в 3 – 4 раза), сочетавшаяся со снижением АТ-III и свободного гепарина. Прогностически неблагоприятным являлось снижение уровня урокиназы или сохранение его в пределах нормы (табл.1). Изменениям в коагулограмме соответствовали электрокоагулографические показатели, которые были тем значительнее, чем глубже были воспалительные изменения, вследствие основного заболевания, и чем более обширным было хирургическое вмешательство. Более или менее выраженные хронометрическая и структурная гиперкоагуляция (рис.6а: уменьшение Т12 и амплитуды Ао до нуля) сочетались с признаками начинающегося истощения антикоагулянтного звена и фибринолитической активности (рис.6а: увеличение Т3 и уменьшение ФА до нуля). Однако, эти изменения были не настолько глубокими, что для коррекции гемостаза у этих больных оказалась достаточной нормализация объема циркулирующей крови и кислотно-щелочного состояния. И лишь в исключительных случаях (имеется в виду начальный период исследования), когда к началу 3-их суток послеоперационного периода нормализации гемостаза не наступало (рис.6 б - хронометрическая гипокоагуляция в сочетании с субкомпенсированной структурной гиперкоагуляцией - разнонаправленность процессов, характерная для ДВС-II), проводимую терапию приходилось дополнять

 


а. Т А0 Т3 ФА

Т1

Т2

б. Ао ФА

Т Т3

Рис.6 ЭкоГ больных второй группы после операции: а.- некомпенсированная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция: Т1=151±13сек; Т2=147±17сек; Т=298±24сек.*.;Ао=0у.е.; Т3=∞; ФА=0%; б -.хронометрическая гипокоагуляция и субкомпенсированная структурная гиперкоагуляция с тенденцией к гипокоагуляции: Т1=243±11сек; Т2=455±17сек; Т=699±13сек*; Ао=0у.е; Т3=915±54сек; ФА=12±2,3% .

(* - р < 0,001)

 

введением свежезамороженной плазмы (как источника A-III), альбумина (как гипокоагулянта), дицинона и гепарина в возрастных дозировках, руководствуясь данными ЭКоГ. После такой терапии, как правило, появлялась тенденция к сбалансированности гемостаза. Признаки ДВС отсутствовали. Компенсация гемостаза по данным коагулограммы наступала на 5-е сутки. Клиническая эффективность от совместного переливания факторов, обладающих прокоагулянтными и антикоагулянтными свойствами, a priori свидетельствовала об одновременном истощении как свертывающей, так и противосвертывающей систем крови.

Наиболее выраженный дисбаланс в свертывающей и противосвертывающей системах крови наблюдался у детей 3-й группы (34,8%). Уже при первом исследовании у них отмечалась тромбинемия, повышение уровня калликреина, факторов: Ха, IIа, активация 3 фактора тромбоцитов в 4 – 5 раз по сравнению с нормой, в 2 и более раз снижение АТ-III и свободного гепарина, фибриногенемия. Даже повышение урокиназы плазмы в 30–50 раз по сравнению с нормой не приводило у этих детей к полной нормализации лабораторных показателей гемостаза (табл.1). На ЭкоГ определялась хронометрическая гипокоагуляция (увеличение показателей Т1 и Т), обусловленная повышением процесса потребления прокоагулянтов, структурная гиперкоагуляция (резкое уменьшение амплитуды Ао и показателя Т2), свидетельствующая о фибриногенемии, тромбинемии, ускорении формирования сгустка на фоне истощения антикоагулянтного потенциала (рис.7а). Такая сложная разнонаправленность процессов гемокоагуляции, зафиксировать которую возможно только на ЭКоГ, приводила к формированию плотного сгустка на фоне сниженной фибринолитической активности (увеличение Т3 и уменьшение ФА) и способствовала развитию некомпенсированной гиперкоагуляции (ДВС-II), микротромбозам, ведущим к нарушению микроциркуляции и функции органов. Однако, следует заметить, что полного истощения ФА не наступало, хотя по данным ЭкоГ такое впечатление складывалось, так как фибринолиз изображался в виде прямой линии (рис.7а). Это снижение было относительным, возникавшим на фоне

 

Т1

а. А0 ФА

Т Т3

 

б. А0 ФА

Т Т3

А0

в. ФА

Т

Рис. 7 ЭкоГ больных 3-й группы: а. до операции - хронометрическая гипокоагуляция и структурная некомпенсированная гиперкоагуляция: Т1=284±19сек ; Т2=288±25сек* ; Т=572±23сек* **; А0=0 ; Т3= ∞ ; ФА=0*; после операции: б-после операции -хронометрическая гипо- и структурная компенсированная гиперкоагуляция или “нормокоагуляция”: Т1=258±22сек; Т2=548±50сек*; Т=806±54сек**; А0=0,3±0,02у.е.; Т3=98±12сек; ФА=23±3,1%*; в .после операции - хронометрическая и структурная некомпенсированная гипокоагуляция:Т1=287±25сек.;Т2=528±45 сек*; Т= 788 ± 41сек*; А0=0,8±0,1у.е; Т3= 0; ФА=44± 3,0% * (*- р< 0,001; **- p<0,05)

 

повышающейся плотности кровяного сгустка. Уменьшение плотности сгустка в послеоперационном периоде, вследствие потребления прокоагулянтов, приводило к возрастанию ФА (рис.7б и в) и появлению кровоточивости тканей. Развернутая клинико-лабораторная картина ДВС-синдрома представлена следующим случаем из практики.

Клинический пример 1

Больной В. 6 мес. (и.б. № 3576). Диагноз при поступлении: Инвагинация кишечника, заворот тонкой кишки. Давность заболевания 22 часа. Произведена дезинвагинация и резекция тонкой кишки в связи с ее нежизнеспособностью. На 9 сутки после операции у ребенка возникли осложнения в виде острой спаечной непроходимости кишечника, перитонита и желудочно-кишечного кровотечения. Тяжелое состояние ребенка было обусловлено выраженной дыхательной и сердечной недостаточностью. Температура 38,8 оС. Пульс 160 уд. в минуту. Частота дыхания 38-40 в минуту. АД=95/65 мм. рт.ст. Гемоглобин 88 г/л. Кожные покровы бледные. При диагностической эзофагогастро-дуоденоскопии в своде желудка и на задней стенке его кардиального отдела обнаружены множественные геморрагические эрозии и плоские изъязвления неправильной формы до 0,6 см. Одно из них в связи с активным кровотечением коагулировано и покрыто полимерным клеем. Внутривенно: дицинон, викасол, хлористый кальций, эпсилон-аминокапроновая кислота, прямое переливание крови. В клиническом анализе крови отмечалось снижение общего количества лейкоцитов - 4,0х109/л (рис.8), метамиел.-2, П-18, С- 43(индекс регенерации 0,45), Л-25, М-12, а также снижение количества тромбоцитов до 2,27 х 109/л. и высокая СОЭ -17мм/час.

Рис.8 Показатели больного В. в период желудочного кровотечения. Отмечается повышение температуры тела (масштаб 1:10); снижение количества лейкоцитов (масштаб 1:1) и увеличение индекса регенерации в 9 раз (отношение количества миелоцитов и палочкоядерных форм к сегментоядерным) - сдвига лейкоцитарной формулы влево (масштаб 1: 0,1).

Коагулограмма этого периода отражала полное истощение антикоагулянтного звена гемостаза: АТ-III-0,005,свободный гепарин-0,004; снижение тромбина -0,003, ф.Ха-0,004, следы фибриногена и фибриноген “B”++++; повышение на этом фоне урокиназы до 0,008 и трипсина до 0,007 и следы плазмина (рис.9).

В обычных тестах кровь не свертывалась. Из желудка в течение дня выделилось до 500 мл. алой крови. При эзофагогастродуоденоскопии выявлен эрозивный гастрит свода желудка. Выраженная кровоточивость из мест инъекций. Состояние ребенка преагональное, дыхание Чейн - Стокса, зрачки умеренно расширены. После проведения компонентной терапии: гемостатической, антикоагулянтной, дезинтоксикационной, нормализации объема циркулирующей крови и кислотно-щелочного состояния (свежезамороженная плазма, альбумин, глюкозо-новокаиновая смесь, гентамицин, антистафилококковый гаммаглобулин, эссенциале, очистительные клизмы, дренирование брюшной полости), гемостаз был компенсирован: тромбин – 0,0231, трипсин – 0,0462, ф. Ха-0,02475, плазмин - 0,000825, АТ -III – 0,03465, свободный гепарин - 0,0264, урокиназа

 

Норма период кровотечения

Рис. 9 Показатели коагулограммы больного В. в период кровотечения. Процесс потребления факторов системы гемостаза выражается в резком снижении как антикоагулянтов [антитромбин-III, свободного гепарина (масштаб 1:0,01)], так и прокоагулянтов [тромбина (масштаб 1:0,1), фибриногена (масштаб 1:1)] и повышении уровня урокиназы (масштаб 1:0,01).

 

0,0561, калликреин - 0,00462, протромбин - 0,194, 3 ф.tr - 2,796, фибриноген – 2,4 г/л (рис.10).Кровотечение прекратилось, уменьшилась интоксикация, состояние ребенка стабилизировалось. Через три недели в удовлетворительном состоянии он был выписан домой.

 

 

Рис.10 Показатели коагулограммы больного В. в момент остановки кровотечения. Увеличение показателей антитромбина–III, свободного гепарина (масштаб 1:0,01),

тромбина (масштаб 1:0,1), фибриногена (масштаб 1:1), урокиназы (масштаб 1:0,01).

 

Таким образом, у ребенка 6 месяцев с длительной странгуляцией тонкой кишки, возникшей вследствие инвагинации и заворота, течение послеоперационного периода осложнилось перитонитом и спаечной кишечной непроходимостью с развернутой клинической и лабораторной картиной диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови на фоне лейкопении (истощения миелоцитарного ростка) и выраженной температурной реакции – косвенных признаков эндогенной интоксикации.

 

У детей, основное заболевание у которых осложнилось грамотрицательным сепсисом (7,7% больных третьей группы), несмотря на то, что в двух случаях гемостаз удалось компенсировать, развился геморрагический синдром: рвота с примесью крови, гематурия, кровотечение из мест инъекции, дренажей, энтеростомы. У всех пациентов отмечались нарушения функции органов, прогрессировал СПОН. Двое из этих больных умерли от легочно-сердечной, а один от печеночно-почечной недостаточности. Клинические и лабораторные данные свидетельствовали о ДВС-синдроме II-III степени: время рекальцификации плазмы 600 сек., фибриноген 1,12 г/л, тромбоциты функционально не определялись, протромбиновый комплекс- следы, свободный гепарин 3 сек., фактор Виллебранда 96%, фибриноген В ++++ (56%), что подтверждалось морфологическими исследованиями.

Ниже приводится один из этих случаев.

Клинический пример 2

Больная К., 13 лет (и.б. № 8902). Диагноз при поступлении: Перфорация полого органа, перитонит, болезнь Виллебранда (фактор VIII – 33%), ожирение III степени, острая респираторно-вирусная инфекция. Давность заболевания более суток. Состояние тяжелое. Температура тела 39,0о С. Дыхание и сердечная деятельность компенсированы. На обзорной рентгенограмме признаки наличия газа в свободной брюшной полости. В клиническом анализе крови: гемоглобин158 г/л; эритроциты 3,4 х 10 12/л; тромбоциты 4,8 х 10 9/л; лейкоциты 9,7 х 10 9/л; миел.-1; метамиел.-12; П-69; С-6; Л- 8; М-4; СОЭ-37 мм/час; КЩС: рН – 7,200, рСО2- 34,2мм.рт.ст.; АВЕ = - 13ммоль/л; Биохимические показатели крови: белок 64 г/л; Алат – 1,11; Асат-1,2; тимоловая проба 7,4 Ед.; билирубин общ.-15,2 мкмоль/л; глюкоза 4,07 ммоль/л; Показатели коагулограммы: вр. рекальцификации плазмы 110 сек; протромбиновый индекс 80%; фибриноген 2,66 г/л; свободный гепарин 2 сек; фибринолитическая активность 370 минут; ф.XIII 90%; ф.VIII –33%. Произведена лапаротомия, ушивание перфорационного отверстия толстой кишки (0,5см.), дренирование брюшной полости по А.И. Генералову, интубация толстой кишки и санация брюшной полости. В послеоперационном периоде проводилась инфузионная дезинтоксикационная терапия, антибактериальная терапия (кефзол, гарамицин). На 6-е сутки состояние ребенка ухудшилось в связи с нарастающей клиникой перитонита. При диагностической лапароскопии выявлена несостоятельность и кровотечение из кишечного шва. Произведена еюностомия. Продолжена инфузионная терапия, направленная на коррекцию ОЦК, КЩС и гемостаза, дезинтоксикационная и антибактериальная терапия (фортум, амикацин). Однако в последующие две недели состояние больной прогрессивно ухудшалось и в конце этого срока расценивалось как крайней тяжести. Кожные покровы бледные с сероватым оттенком. Частый влажный кашель. Дыхание жесткое с влажными хрипами. Тоны сердца глухие, пульс 121 уд. в минуту, артериальное давление-110/65мм.рт.ст. В клиническом анализе крови обращало на себя внимание снижение количества тромбоцитов до 2,5 х 109/л; лейкоцитов до 6,7 х 109/л с токсической зернистостью в нейтрофилах и отсутствием палочкоядерных форм: метамиел.-1; миел.-4; П-0; а также С-70, Э-11, Л-10, М-4, СОЭ-35 мм/час., гемоглобин 102 г/л. В клиническом анализе мочи, последняя: светло-желтая, относительная плотность 1030; белок 1,32 г/л; глюкозы нет; лейкоциты 15-20 в п/зр; эритроциты неизмененные рыхло покрывают все поля зрения. Цилиндры зернистые 0-1 в п/зр.; КЩС: рН-7,100, рСО2-27,9мм.рт.ст.; рО2- 50,1мм.рт.ст.; АВЕ= -16,4ммоль/л; Данные коагулограммы, представленные в денсеновских единицах, свидетельствуют о ДВС-IIIII: фII¯ – 0,291; 3ф.tr – 0,3495¯; тромбин 0,01; трипсин 0,021¯; фXа – 0,0112; АТ-III – 0,015¯; свободный гепарин 0,012¯; фVIII – 1%¯; фIX – 25,5%¯; фибриноген - следы; Калликреин 0,002¯; Плазмин 0,00375; Урокиназа 0,0255­(рис.11). Время рекальцификации плазмы по Рутбергу 60 сек; Протромбиновый комплекс 50%¯;фактор Виллебранда 98%; агрегация тромбоцитов с ристомицином 1 минута¯, с АДФ – 48 сек.¯; В последующем были проведены еще три лапаротомии по поводу спаечной непроходимости кишечника, кишечного свища и кишечного кровотечения, множественных абсцессов брюшной полости, множественных кишечных свищей. Последняя лапаротомия закончилась лапаростомией. При гистологическом исследовании резецированного участка тонкой кишки №№ 14793-14812 выявлены признаки разлитого гнойно-продуктивного перитонита: резкие циркуляторные расстройства в стенке кишки с очаговыми некрозами слизистой и диффузной лейколимфоцитарной инфильтрацией серозы с отложением фибрина и наличием грануляционной ткани. Проводимой интенсивной терапией: свежезамороженная плазма, эритромасса, прямое переливание крови, мафусол, реополиглюкин, дигоксин, церукал, гепарин, викасол, диоксидин в брюшную полость, гормоны, глюкоза с гордоксом, с контрикалом, с новокаином, иммуноглобулин, фибриноген, криопреципитат, гемостаз был компенсирован (рис.11): ф.II – 0,388-норма; 3ф.tr – 0,466¯; тромбин 0,014; трипсин 0,028; ф. Xа – 0,015; АТ-III – 0,021; свободный гепарин 0,016; ф.VIII- 23%; ф.IX – 255%; фактор Виллебранда 99%; фибриноген 5,5 г/л; фибриноген “В”- +++; калликреин 0,0028; плазмин 0,005­; урокиназа 0,034. Время рекальцификации плазмы по Рутбергу 55 сек. Протромбиновый комплекс 60%­.

Рис.11 Показатели коагулограммы у больной К. до гемостатической терапии и после гемостатической терапии (гемостаз компенсирован) на фоне грамотрицательного сепсиса.

 

Однако, кровотечение из прямой кишки, желудка и лапаростомы продолжалось. Создалось впечатление, что гемостаз вышел из-под контроля или действовала какая-то неучтенная причина. Развилась двухсторонняя пневмония, плеврит, снова перфорация стенки кишки оперативного вмешательства. Состояние ребенка стало агональным. На фоне ИВЛ произошла остановка сердца. Проведенные мероприятия успеха не имели, и была констатирована смерть. Патологоанатомический диагноз. Язвенно-геморрагический колит, эрозивный гастрит. Осложнения основного заболевания: перфорация сигмовидной

кишки, разлитой фибринозно-гнойный перитонит. Сепсис. Гепатоспленомегалия. Острая гиперплазия селезенки. ДВС-синдром: нарушение микроциркуляции со стазами, тромбозами. Двухсторонняя полисегментарная пневмония, левосторонний фибринозно-гнойный плеврит, белковая дистрофия миокарда, жировая дистрофия печени с наличием полости в правой ее доле размером 6х8х5 см. Набухание вещества головного мозга. Заключение: Смерть ребенка, оперированного по поводу перфорации сигмовидной кишки с последующим развитием фибринозно-гнойного перитонита, последовала от септической

интоксикации. Заключение после гистологического исследования. Кишечный сепсис: гепатосплено-мегалия. Токсический гепатит с массивным некрозом печени. Септическая селезенка. Интерстициальный миокардит. Тотальный некронефроз. ДВС-синдром. Двухсторонняя бронхопневмония, полисегментарная, серозно-гнойная. Фибринозно-гнойный плеврит. Пролиферация эпителия мелких и средних бронхов. Набухание вещества головного мозга. Заключение: смерть наступила как от септической интоксикации, так и от легочно-сердечной недостаточности при полисегментарной бронхопневмонии, осложнившей течение ОРВИ.

 

Данный пример свидетельствует о том, что в случае осложнения основного заболевания сепсисом прогностическая ценность показателей коагулограммы и электрокоагулограммы резко падает. Клинически это выражается в прогрессировании геморрагического синдрома, на фоне «сбалансированных» показателей гемостаза. Этот факт, по нашему мнению, указывает на иные механизмы развития геморрагического синдрома, которые в настоящее время не учитываются хирургами. Возможно, что основная роль в этих случаях принадлежит ЭА.

Таким образом, результаты исследования клинико-лабораторных данных и состояния гемостаза у детей с экстренной абдоминальной хирургической патологией убедительно свидетельствуют в пользу ЭТ (липополисахарида!), как единого патогенетического фактора вышеописанных изменений.

 

2.3. Хроническая хирургическая патология

Интерес к исследованию гемостаза у детей (30) с урологической патологией возник в связи с тем, что у некоторых из них можно наблюдать геморрагический синдром в виде микро- и макрогематурии, утяжеляющий течение послеоперационного периода, снижающий результаты проводимого лечения и не находящий объяснения с хирургических позиций. В зависимости от общего состояния при поступлении и результатов рутинных лабораторных методов исследования эти дети были разделены на три группы (табл. 7-10).

В качестве нормативных, как и в предыдущем исследовании, были использованы показатели группы детей с “плановой” хирургической патологией (30).

Таблица№ 7 Показатели клинического анализа крови у детей с урологической патологией в зависимости от тяжести заболевания

 

Hb г/л

Эритр. х 10 12/л

Tромбоц. х 10 9/л

Лейкоцит. х 10 9/л

П %

Норма (n=30)

145 ± 15

4,5 ± 0,5

3,25 ± 2,5

6,25 ± 2,5

3,5 ± 2,5

Iгруппа (n=10)

133 ± 3,5

4,7 ± 0,2

2,5 ± 0,3

7,0 ± 0,4

3,0 ± 0,4**

Iiгруппа (n=11)

125 ± 3,6

4,3 ± 0,2

2,8 ± 0,2

7,0 ± 0,6

2,3 ± 0,3**

IIIгруппа (n=9)

125 ± 5,0

4,4 ± 0,3

2,9 ± 0,5

6,4 ± 0,3

1,0 ± 0,2**

 

 

 

 

 

 

 

Таблица № 7 (Продолжение)

 

С %

Э %

Б %

Лимф. %

Мон. %

СОЭмм/ч

Норма(n=30)

59,5± 12,5

2,75± 2,2

0,5± 0,5

28± 9

7,0± 4,0

8,5 ± 6,5

I группа(n=10)

46 ± 2,8*

4,2± 1,4

0,2± 0,1*

40± 3,4

7,0± 1,0

5,8 ± 0,8*

II группа(n=11)

52 ± 3,1

2,6± 0,6

0,1± 0,1

38± 4,9

5,0± 0,9

16 ± 3,8

III группа(n=9)

43 ± 2, 6*

2,3± 0,5

0*

37± 7,2

7,0± 1,5

19 ± 4,4*

 

* - разница между показателями достоверна р< 0,05

** - разница между показателями достоверна р< 0,001

Таблица№ 8 Показатели клинического анализа мочи у детей с урологической патологией в зависимости от тяжести заболевания

 

Отн. Плотн.

Белок

г/л

Сахар

ммоль/л

Лейкоциты.

п/зр

Эритроциты

не изм. п/зр

Норма (n=30)

1, 016 ± 0,009

0 *

0

2,0 ± 1,0*

-

Iгруппа (n=10)

1, 013 ± 1,7

-

-

4,0 ± 1,1 *

-

IIгруппа (n=11)

1, 010 ± 1,3

0,39± 0,2*

-

23 ± 6,9

10 ± 3,0*

III группа (n=9)

1, 011± 2,4

0,1± 0,05

+

24 ± 6,8 *

42± 16,9*

*- разница между этими показателями достоверна р<0,001

Дети первой группы (10) поступали в стационар в удовлетворительном состоянии с нормальной температурой. Пиелонефрит был в стадии ремиссии. Результаты рутинных лабораторных методов исследования (клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови) достоверно не отличались от нормативных (табл.7-9). Осложнения в послеоперационном периоде отсутствовали и инфузионная терапия, как правило, не проводилась.

Таблица № 9 Показатели биохимического анализа крови у детей с урологической патологией в зависимости от тяжести заболевания

 

общ.белок г/л

Билирубин мкмоль/л

Алат Ед/ол

Асат Ед/л

Креатинин мкмоль/л

Норма

72,5± 12,5

11,25± 9,25

23± 17

25,5±19,5

77,5± 37,5

I группа

71± 2,4 *

13± 2,3

15±1,2 *

29± 5,2

70,0± 5,6 *

II группа

65± 2,0 *

11± 1,4

25±2,7 *

33± 5,6

54,0± 4,6 *

III группа

67± 2,5 *

9,6± 2,1

25±5,6 *

27± 5,2

58,0± 6,2

 

 

 

 

 

Таблица №9 (продолжение)

 

Мочевинаммоль/л

Амилаза Ед/л

Калий ммоль/л

Натрий ммоль/л

Сальций ммоль/л

норма

4,9± 3,4

115± 105

4,7± 1,6

142,5±12

1,15±0,15

I группа

4,7± 0,4

86,0 ± 12

4,7± 0,2

143± 2,2

1,01±0,04

II группа

4,2± 0,3

59,0±18,7

4,8± 0,3

144± 2,4

1,06±0,04

III группа

4,1± 0,5

61,0± 8,8

5,0± 0,3

143± 2,6

1,06±0,05

* - Разница статистически достоверна

Больные второй группы (11) поступали в клинику в состоянии средней тяжести, с субфебрильной температурой и явлениями пиелонефрита в стадии обострения. В клинических анализах крови (табл.7) отмечались нормальное количество (7,0±0,6х109/л) лейкоцитов, но с незначительно выраженной тенденцией к снижению сегментоядерных (52±3,1%) и палочкоядерных форм (2,3±0,3%), повышенная СОЭ (16±3,8 мм/час). В анализах мочи от 16 до 30 лейкоцитов в поле зрения (табл.8). Мочевина и креатинин были нормальными. В до- и послеоперационном периодах всем пациентам проводилась антибактериальная и инфузионная терапия, направленная на коррекцию ОЦК и КЩС (табл.10). Однако, несмотря на то, что пластическая операция проводилась после купирования острых явлений пиелонефрита и нормализации общего состояния, ранний послеоперационный период осложнялся у них развитием геморрагического синдрома в виде макрогематурии. Последняя продолжалась от 3 до 8 дней, и сопровождалась образованием сгустков крови в мочевом пузыре и дренажах и/или кровотечением из области послеоперационных швов (3 детей). В связи с последним осложнением при длительно непрекращающемся кровотечении у двух детей произведена ревизия области операции. Однако источник кровотечения в виде кровоточащего сосуда ни разу не был обнаружен. Кровоточила вся поверхность раны. Введение свежезамороженной плазмы, содержащей как факторы свертывания крови, так и антиэндотоксиновые антитела, во всех случаях имело успех.

Пациенты третьей группы (9) были госпитализированы в стационар с такими же пороками развития мочевыводящей системы, как и во второй, но осложненными острым гнойным пиелонефритом. Общее состояние детей

Таблица № 10 Показатели кислотно-щелочного состояния у детей с урологической патологией в зависимости от тяжести заболевания

рН

Рсо2

Ро2

АВЕ

норма

7,410 ± 0,03

34,6 ± 0,7

90 ± 10

2 ± 0,2

I группа

7,400 ± 0,03

34,2 ± 1,1

88± 6,4

1,9 ± 0,1

II группа

7,335 ± 0,03

31,1 ± 5,1

219 ± 125

-4,6 ± 1,1

III группа

7,372 ± 0,06

41,4 ± 4,3

64,0± 2,8

-4,4 ± 1,3

 

 

 

 

*- разница между этими показателями статистически достоверна р< 0,05

было тяжелым, температура – выше 38оС. В анализах крови, как и у больных второй группы, определялось на первый взгляд нормальное количество лейкоцитов, которое, однако, если учитывать общее состояние больных и тенденцию к снижению палочкоядерных форм, можно было расценить, как наступающее истощение миелоцитарного ростка костного мозга. Лейкоцитурия достигала 20 - 30 лейкоцитов в поле зрения. У 12,5% больных в большом количестве определялись бактерии, в 25% случаев выявлен белок и у 12% - сахар. Пластическая операция производилась у них в среднем через два месяца после постановки нефростомы, нормализации общего состояния (снижение температуры, отсутствие бледности кожных покровов, улучшение аппетита, повышение двигательной активности и самочувствия ребенка), улучшения функции почек, о чем свидетельствовали показатели динамической нефросцинтиграфии, клинических анализов крови и мочи. Послеоперационный период у всех протекал тяжело, однако, у 6 пациентов без геморрагического синдрома. У 3 детей макрогематурия была кратковременной, в течение первых суток после операции, и прекратилась самостоятельно.

У детей первой группы, судя по показателям, представленным в таблице 11, компенсированный в дооперационном периоде гемостаз (хронометрическая нормокоагуляция в сочетании с компенсированной структурной гиперкоагуляцией) активировался в послеоперационном периоде до субкомпенсированной хронометрической и структурной гиперкоагуляции. Послеоперационный при этом протекал гладко, инфузионная терапия была направлена только на коррекцию ОЦК и КЩС (глюкоза и физиологический раствор). Макрогематурии не было.

Таблица№ 11 Показатели гемостаза методом электрокоагулографии в до- и послеоперационном периоде у больных урологической патологией

Группы

б-ных

 

 

ЭкоГ

Контрольная

1

2

3

 

 

 

 

До

Опер.

n=30

После

Опер.

n=30

До

Опер.

n=10

После

Опер.

n=10

До

Опер.

n=11

После

Опер.

n=11

До

Опер.

n=9

После

Опер.

n=9

 

Т сек

551± 14

558±17,0

561± 66

546 ± 99

853 ± 70

734 ± 21

515 ± 37

614 ± 98

Ао у.е.

0,4± 0,03

0,3± 0,03

0,2±0,01**

0,1± 0,02**

0,58±0,07**

0,8± 0,07**

0,1 ± 0,02

0,1 ± 0,05

ФА %

23 ± 2,1

25± 2,2

28±5,1*

14 ± 3,2*

35 ± 5,4

41 ± 5,9

33 ± 10,7

22 ± 7,9

 

 

 

 

 

 

 

*- Разница показателей ЭкоГ статистически достоверна р < 0,01

**- Разница показателей ЭкоГ статистически достоверна р<0,001

У пациентов второй группы уже в дооперационном периоде отмечалась хронометрическая и структурная гипокоагуляция. У половины из них в общих клинических анализах мочи можно было выявить микрогематурию (эритроциты от единичных до 10-12 в п/зрения), однако, макрогематурия отсутствовала. После операции гипокоагуляция возрастала. Плотность сгустка крови достоверно (табл. 11) снижалась (Ао=0,8+0,07у.е.), что на фоне относительно высокой фибринолитической активности у 7 пациентов привело к развитию макрогематурии. В связи с этим возникала необходимость в проведении терапии, направленной на коррекцию не только ОЦК и КЩС, но и гемостаза. Больным внутривенно-капельно вводилась свежезамороженная плазма из расчета 10 мл/кг массы больного, дицинон, эпсилонаминокапроновая кислота, контрикал в возрастной дозировке. Примером может служить следующее клиническое наблюдение.

Клинический пример 3

Больная Г. 7 лет. И.Б. № 809 поступила в клинику с диагнозом: Правосторонний уретерогидронефроз II степени. Вторичный хронический пиелонефрит. При поступлении состояние средней тяжести. Кожные покровы бледные, чистые. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Живот мягкий безболезненный. Температура 38,3 Со. Клинический анализ крови: гемоглобин 124г/л., тромбоциты=1,75х109/л, лейкоциты= 6,0х109/л, П=1, С=66 (индекс регенерации - 0,015), Э=3, Л=27, М=3, СОЭ=10мм/час. В клиническом анализе мочи лейкоциты рыхло покрывают все поля зрения. При электрокоагулографии выявлена компенсированная хронометрическая и структурная гипокоагуляция: Т1=225 сек.; Т2= 870сек.; Т=1095сек.; Ао= 0,6у.е.; Т3=0сек.; ФА=19% (рис.12-2). Операция: резекция дистального отдела правого мочеточника по Коэну произведена после двух недель антибактериальной терапии (нитроксалин, клафоран). После операции на ЭкоГ определялась некомпенсированная гипокоагуляция, выражавшаяся в еще большем снижении плотности кровяного сгустка на фоне повышения фибринолитической активности и сопровождавшаяся макрогематурией: Т1=260 сек.; Т2= 540сек.; Т=800сек.; Ао= 0,75 у.е.; Т3=0сек.; ФА=58% (рис.12-3). Состояние тяжелое. Температура 37,0 Со. АД=104/70 мм.рт.ст. Пульс=122 уд.в мин., Частота дыхания 30 в мин. По катетеру моча с примесью крови. Внутривенно вводилась свежезамороженная плазма, глюкозо-новокаиновая смесь, контрикал, дицинон. Внутримышечно клафоран. Cо вторых суток после операции получала: бифидумбактерин, эпсилонаминокапроновую кислоту. Макрогематурия прекратилась на восьмые сутки. На девятые сутки после операции сняты швы и ребенок в удовлетворительном состоянии выписан домой. Температура нормальная. Клинический анализ крови: гемоглобин 144г/л., лейкоциты 5,1х109/л, П=1, С=72 (индекс регенерации равен 0,013), Э=1, Л=22, М=4, СОЭ=5мм/час. Клинический анализ мочи: 1013, кислая, белок и сахар отсутствуют, лейкоциты 3-4 в п/зрения, эритроциты неизмененные 20-25 в п/зрения. На ЭкоГ хронометрическая гипокоагуляция, структурная субкомпенсированная гиперкоагуляция: Т1=315 сек.; Т2= 670сек.; Т=985сек.; Ао= 0,1 у.е.; Т3=60сек.; ФА=14% (рис.12-4).

 


Рис.12 Показатели температуры, лейкоцитов и ЭкоГ больной Г. Температура (масштаб 1:10), лейкоциты (масштаб 1:1), индекс регенерации (масштаб 1: 0,02), плотность сгустка – Ао (масштаб 1:1), фибринолитическая активность- ФА (масштаб 1:10). 1-норма; 2-при поступлении; 3- после операции; 4 при выписке.

 

В приведенном наблюдении можно выявить несколько моментов, представляющих интерес для практического врача. Во-первых, у детей с пороком развития почек, осложненным хроническим воспалительным процессом мочевыводящих путей, система гемостаза уже в дооперационном периоде имеет тенденцию к развитию гипокоагуляции. Эту особенность необходимо учитывать, так как оперативное вмешательство, судя по показателям до- и послеоперационной ЭкоГ (рис.16), активирует систему гемостаза, вызывая тем самым резкое возрастание процесса потребления прокоагулянтов и антикоагулянтов. В результате происходит снижение плотности кровяного сгустка, относительное повышение фибринолитической активности и как следствие - развитие тромбогеморрагического синдрома в послеоперационном периоде. Во-вторых, как следует из приведенного примера, вышеописанные изменения происходят на фоне гипертермии, снижения общего количества лейкоцитов и уменьшения индекса регенерации, что свидетельствует о тенденции к истощению миелоцитарного ростка костного мозга. Такое сочетание позволяют предположить в качестве причины, вызывающей все эти изменения, действие ЭТ кишечной микрофлоры. Этим же можно объяснить и дисбаланс, в системе гемостаза, и микрогематурию при выписке больного, сохраняющуюся, несмотря на проводимую гемостатическую терапию. Отсюда можно сделать еще два практических вывода: первый - показатели гемостаза могут служить прогностическими критериями, и второй - профилактика нарушений гемостаза должна быть направлена на снижение ЭТ в общем кровотоке. Изучению закономерностей взаимоотношений ЭТ и гемостаза посвящено дальнейшее исследование.

Изменения в системе гемостаза у больных третьей группы, самых тяжелых из всех обследованных, вопреки ожиданию, оказались выраженными незначительно. Послеоперационный период протекал у них относительно гладко, макрогематурии не было. Для коррекции гемостаза было достаточно нормализации ОЦК и КЩС в первые – вторые сутки после оперативного вмешательства.

Клинический пример 4

Больной М. 3 мес. И.Б.№ 6288. Поступил в клинику с диагнозом: левосторонний обструктивный мегауретер, гидронефроз, паранефрит, вторичный пиелонефрит, активная фаза, острое течение. Анемия I степени. Ребенок от I беременности, протекавшей с угрозой прерывания с 24 недели. Мать 33 года, страдала бесплодием в течение 10 лет. Отец 34 года, болен псориазом. С 3-х месячного возраста у ребенка отмечается гипертермия до 39,8Со, в клинических анализах мочи лейкоциты густо покрывают все поля зрения, белок 0,33 %о. При поступлении состояние тяжелое. Температура 38,2оС. Кожные покровы бледные. Дыхание жесткое. Хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Живот мягкий болезненный в левой половине. Симптомы раздражения брюшины отрицательные, Положительный симптом Пастернацкого слева. В клиническом анализе крови: гемоглобин 105 г/л.; тромбоциты 3,49х109/л; Лейкоциты 12,2 х109/л; П=10; С=32 (индекс регенерации 0,3 ); Э=2; Л=47; М=9; СОЭ=40мм/час. Биохимическое исследование крови: белок 66 г/л; Асат- 57; Алат 56 Ед/л; мочевина 2,9 ммоль/л, креатинин 64 ммоль/л.;С-реактивный белок (+); Калий- 5,53 ммоль/л; Натрий- 146 ммоль/л; Кальций- 1,25 ммоль/л; глюкоза- 5,2 ммоль/л. КЩС: рН=7,569; рСО2= 15,2; рО2= 49,1; АВЕ= - 5,3. На ЭкоГ опрелялась хронометрическая и структурная гипокоагуляция: Т1=251сек.; Т2= 533сек.; Т=784сек.; Ао=0,5у.е.; Т3=90сек.; ФА=34% (рис.13-2). При ультразвуковом исследовании выявлена гидронефротическая трансформация левой почки, начальные признаки вторичного сморщивания, удвоение мочеточников слева, прилоханочная обструкция нижнего мочеточника, мегауретер верхнего мочеточника, паранефрит левой почки, пиелонефрит. В связи с обострением пиелонефрита на фоне обструктивного мегауретера слева произведена нефростомия. Получен гной серо-зеленого цвета. Лоханка промыта водным раствором хлоргексидина, продолжена инфузионная, антибактериальная терапия (нетромицин, роцефин, цефазолин), дицинон, бифидумбактерин. По стоме до пятых суток после нефростомии отходила мутная моча с геморрагическим оттенком. На 20 сутки после поступления был выписан домой в удовлетворительном состоянии, с нефростомой и рекомендацией оперативного лечения через два месяца. Клинический анализ крови при выписке: гемоглобин 124 г/л.; тромбоциты 2,67 х109/л; лейкоциты 10,4 х109/л; П=1; С=49(индекс регенерации 0,02); Э=1; Л=48; М1;СОЭ=6мм/час. Клинический анализ мочи: светло-желтая, кислая, белок и сахар – нет, лейкоциты 3-4 в п/зр., слизь немного, бактерий немного.

Через два месяца поступил в состоянии средней тяжести (И.Б. №7979). Кожные покровы бледные, чистые. Дыхание жесткое, проводится во все отделы. Хрипов нет. Тоны сердца громкие, ритмичные. Живот мягкий болезненный в левой половине. Симптомы раздражения брюшины отрицательные, Положительный симптом Пастернацкого слева. Температура нормальная. В клинических анализах мочи лейкоциты 15-20 в п/зр., эритроциты 10-15 в п/зр. В клиническом анализе крови: гемоглобин 115 г/л.; тромбоциты 2,89 х109/л; лейкоциты 9,0 х109/л; П=1; С=34 (индекс регенерации 0,03);Э=2; Л=60; М=3; СОЭ=20мм/час. На ЭкоГ хронометрическая и структурная компенсированная гиперкоагуляция: Т1=200сек.; Т2=210сек.; Т=410сек.; Ао=0 у.е.; Т3=240сек.; ФА=53% (рис.13-3). Проводилась инфузионная терапия, цефабол, супрастин, 5 НОК, фурагин. Через две недели после поступления оперирован. Произведена резекция дистального отдела левого мочеточника, реимплантация по Коэну. После операции проводилась инфузионная терапия, включавшая глюкозо-новокаиновую смесь, аугментин, дицинон, глюконат кальция. Кроме того, получал бификол и реланиум. На ЭкоГ после операции определялась хронометрическая гипокоагуляция, некомпенсированная структурная гиперкоагуляция: Т1=350сек.; Т2=230сек.; Т=580сек.; Ао=0 у.е.; Т3=¥ ; ФА=0% (рис.13-4). Послеоперационный период протекал без осложнений. Макрогематурии не было. На седьмые сутки после операции сняты швы, на седьмые в удовлетворительном состоянии выписан домой. Температура нормальная. Клинический анализ крови: гемоглобин 115 г/л.; тромбоциты 2,54 х109/л; лейкоциты 9,4 х109/л; П=2; С=25 (индекс регенерации 0,03);Э=13; Л=56; М=4; СОЭ=15мм/час. Клинический анализ мочи: реакция нейтральная, белок и сахар – нет, эпителий плоский единичн. в п/зр., лейкоциты покрывают все поля зрения, эритроциты изм. и неизм. 18-20 в п/зр., слизь немного. На ЭкоГ хронометрическая и структурная компенсированная гиперкоагуляция: Т1=300сек.; Т2=480сек.; Т=780сек.; Ао=0 у.е.; Т3=180сек.; ФА=36% (рис.13-5).


 

Рис.13 Показатели температуры, лейкоцитов и ЭкоГ больного М. Температура (масштаб 1:10), лейкоциты (масштаб 1:1), индекс регенерации (масштаб 1: 0,02), плотность сгустка – Ао (масштаб 1:0,1), фибринолитическая активность- ФА (масштаб 1:10).

 

Данный пример и анализ показателей системы гемостаза у детей с урологическими заболеваниями обнаружил весьма любопытные закономерности, которые заключались в следующем: 1) степень нарушения гемостаза прямо коррелировала с тяжестью течения изучаемой патологии и наличием макрогематурии; 2) степень нарушения гемостаза у наиболее тяжелых детей определялась наличием или отсутствием нефростомы, а именно: восстановление выделительно-накопительной функции почек вело к нормализации показателей системы гемостаза и предотвращало наиболее частое послеоперационное осложнение в виде макрогематурии.

Таким образом, представляется возможным предположить участие ЭА в патогенезе послеоперационных осложнений, поскольку нормализация функции почек предупреждает их развитие, а почки являются основным ЛПС- выделяющим органом.

 

2.4. Заключение по главе

Результаты проведенного исследования показали, что степень нарушения в системе гемостаза находятся в прямой зависимости от тяжести изучаемых заболеваний. Это позволяет предположить существование единого фактора в качестве их первопричины. Таким фактором вполне может быть эндотоксин (липополисахарид!), о чем свидетельствует и температурная реакция организма, и изменения в лейкоформуле, поскольку ЛПС является эксклюзивным носителем пирогенности, с одной стороны, а с другой – способен вызывать активацию миелоцитарного ростка костного мозга [95].

Кроме того, весьма интересен факт, продолжения геморрагического синдрома, несмотря на нормализацию показателей системы гемостаза у детей с тяжелым течением воспалительных заболеваний, осложненных сепсисом. Это, вместе с недостаточной эффективностью общепринятой схемы медикаментозной профилактики и лечения расстройств системы гемостаза, свидетельствует о неустранении патогенетических причин этого осложнения, к числу которых представляется возможным отнести ЛПС.

Последнее - подтверждается улучшением общего состояния и отсутствием макрогематурии после операции у детей с урологическими заболеваниями после наложения нефростомы.

Таким образом, вышеизложенное позволило нам предположить участие ЭА, как в патогенезе нарушений в системе гемостаза, так и других послеоперационных осложнений. Нормализация функции почек способствует предупреждению их развитие, так как почки являются основным ЛПС-выделяющим органом. Подтверждению этого предполо-жения посвящена следующая глава.

 

Глава 3. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе нарушений в системе гемостаза у детей с хронической хирургической патологией

Развитие ЭА может быть обусловлено не только избыточным поступлением его из кишечника, но и недостаточностью систем ответственных за его утилизацию (потребление), инактивацию и/или выведение из общей гемодинамики и организма. В связи с этим представилось крайне интересным проследить возможную взаимосвязь между концентрацией ЭТ и активностью АЭИ, с одной стороны, и состоянием системы гемостаза и выделительной функции почек - с другой.

Наиболее удобной клинической моделью для изучения этой проблемы нам представились урологические заболевания, поскольку часть из них сопровождается нарушением накопительно-выделительной функции почек (различной степени выраженности), с которым может быть связано развитие ЭА. В связи этим было обследовано 43 пациента.

Таблица № 12 Общее состояние, температура и показатели количества лейкоцитов у больных с урологической патологией

А.. ч.

%

Тяжесть общего состояния

Температура Со.

Лейкоциты х 109/л.

I группа

19

44,2

Удовлетворительное

36,6 ± 0,3*

7,0± 0,4

II группа

14

32,6

Средней тяжести

37,5 ± 0,2*

7,0± 0,6

III группа

10

23,2

Тяжелое

38,9 ± 0,5*

7,7± 0,8

* - Различия достоверны р < 0,05

По клинической картине заболевания, лабораторным показателям рутинных методов исследования в дооперационном периоде, объему оперативного вмешательства, наркозу и течению послеоперационного периода эти дети ничем не отличались от больных, описанных в главе 2 (раздел 2.3.), и поэтому также были разделены на три группы (табл.12).

 

3.1. Нарушение накопительно-выделительной функции почек как причина развития эндотоксиновой агрессии

Анализ показателей динамической нефросцинтиграммы позволил выделить три степени нарушения накопительно-выделительной функции почек у обследованных больных (табл. 13 и рис.14).

Таблица № 13 Показатели нарушения накопительно-выделительной функции почек по данным динамической нефросцинтиграфии

Степень нарушения

функции почек

Показатели нефросцинтиграммы

Норма

Средняя n=12

Выраженная средняя n=10

Тяжелая n=9

Т max. (мин.)

5,2 ± 0,4

9,3 ± 3,6

p> 0,5

14,6 + 2,4

p< 0,05

19,5 + 2,2

p< 0,05

Т ½ (мин.)

12 + 3,0

48,6 + 11,4

p< 0,001

---------

---------

Индекс выведения (%)

51 + 5,0

18,3 ± 6,9

p< 0,001

--------

---------

 

Данные, приведенные в таблице № 13, свидетельствуют о том, что для средней степени нарушения накопительно-выделительной функции почек более характерно снижение выделительной функции, нежели функции накопления. Время максимального накопления радиофармпрепарата (Тmax.) достоверно не отличалось от нормы (p> 0,5) и составляло 9,3± 3,6 мин., а время полувыведения радиофармпрепарата (РФП) –Т-1/2 превышало норму в 4 раза (p< 0,001). При этом индекс выведения РФП был почти в три раза ниже нормального и составлял 18,3± 6,9 %, (p< 0,001).

При выраженной средней и тяжелой степенях нарушения функции почек снижались обе функции, и накопительная, и выделительная. Время Тmax. было соответственно 14,6± 2,4 мин. и 19,5± 2,2 мин. и достоверно отличалось от нормы (p< 0,005); а время Т-1/2 практически не преобладало над накоплением. Индекс выведения 0 % (рис.14).

 

 


 

 

 

 

норма средняя выр.средн. тяжелая

Рис.14 Динамика показателей нефросцинтиграммы: Tmax.-(масштаб 1:1);T1/2 –(масштаб 1:10); Индекс выведения – (масштаб 1:10), в зависимости от степени нарушения накопительно-выделительной функции почек.

 

Результаты сравнительного анализа данных динамической нефросцинтиграфии и показателей Микро-ЛАЛ-теста, тяжести общего состояния больных, температурной реакции и числа лейкоцитов периферической крови, представленные в таблице 14 и рис.15, свидетельствуют о прямой корреляционной зависимости между степенью нарушения накопительно-выделительной функции почек и концентрацией ЭТ в общем кровотоке. Эта же зависимость наблюдалась и в отношении тяжести общего состояния пациентов и температурной реакции.

Таким образом, почки организма человека обладают очень важной ЛПС-выводящей функцией. Нарастающая недостаточность выделитель -

Таблица № 14. Зависимость концентрации эндотоксина, тяжести общего состояния, температуры и количества лейкоцитов от степени нарушения накопительно-выделительной функции почек

Степень нарушения

накопит./выделит. функции почек

Концентрация эндотоксина ЕU/ml.

Тяжесть общего состояния

Температура Со.

Лейкоциты х109/л

Средня n=12

1,5± 0,2*

Удовлетворит.

36,6±0,3

7,0± 0,4

Выраженная средняя n=12

2,0± 0,2 *

Средн. Тяжести

37,5±0,2*

7,0± 0,6

Тяжелая n=9

5,3± 1,2*

Тяжелое

38,5±0,5*

7,7± 0,8

* разница показателей статистически достоверна < 0,005)

 

ной функции почек, обусловливает прогрессирующий рост концентрации ЭТ в плазме крови и, как следствие, увеличение температуры тела, поскольку ЛПС является эксклюзивным носителем пирогенности [97].

 

 

 

 

 

 


средняя выраж.средн. тяжелая

Рис. 15 Концентрация ЛПС (масштаб 1:1), температура (масштаб 1:10), и лейкоциты (масштаб 1:1) в зависимости от степени тяжести нарушения накопительно-выделительной функции почек

На первый взгляд, показатели количества лейкоцитов при разных степенях нарушения функции почек достоверно не отличались и были в пределах нормы. Однако, если эти показатели рассматривать относительно тяжести общего состояния больных, температурной реакции и концентрации ЛПС, то они скорее будут сниженными, нежели нормальными. В третьей группе наблюдается «провал по юным формам», что является манифестацией истощения резервных возможностей миелопоэза и свидетельствует о дли-тельном по времени раздражении костного мозга (табл.7), которое может быть прямым следствием хронической ЭА, поскольку ЛПС является мультипотентным активатором, снимающим репрессию с генома.

Таким образом, полученные данные подтверждают ранее высказанное нами предположение о том, что почки являются важным ЭТ - выделяющим органом, а нарушение накопительно-выделительной функции может быть причиной накопления в системном кровотоке избытка кишечного ЛПС и обусловливать нарушения в системе гемостаза [53].

 

3.2. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе нарушений в системе гемостаза у детей с урологическими заболеваниями

В настоящем разделе монографии приведены результаты сравнительного анализа показателей концентрации ЭТ в общем кровотоке, активности АЭИ и состояния гемостаза, которые позволили выявить ряд весьма полезных для практической деятельности врача закономерностей. Объем исследования отражен в таблице №15, охватывает до- и послеоперационный периоды и свидетельствуют о прямой корреляционной зависимости, между изучаемыми показателями. Параллельно с увеличением содержания ЛПС в общей гемоциркуляции (варианты IIVI) соответственно возрастала и активность свертывающей и противосвертывающей систем. Гемостаз изменялся от компенсированной гиперкоагуляции (ДВС-I) до некомпенсированной гипокоагуляции – коагулопатии потребления (ДВС-III).

Первый вариант (табл.15) представлен нормальными величинами показателей. Во втором варианте, увеличению концентрации ЭТ в общем кровотоке (1,6±0,2EU/ml) соответствовала тенденция к незначительному повышению показателей титров АТ к ГЛП (214±23 у.е.о.п.), которая, если сравнивать с уровнем ЭТ, более соответствовала относительному снижению, чем повышению. Снижены были и резервы гранулоцитарного звена АЭИ (1,0±0,3%). Общее состояние детей, тем не менее, было удовлетворительным, температура тела нормальной, а в системе гемостаза отмечалась компенсированная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция (уменьшение времени Т1, Т2, Т, снижение до нуля амплитуды Ао, увеличение времени Т3 и повышение ФА). Иными словами, сложилась ситуация, когда значительный подъем уровня ЛПС в общем кровотоке (в 8 раз по сравнению с нормой) не сопровождался столь же значимым приростом активности гуморального звена АЭИ и клинической манифестацией. Подобное состояние пациентов мы квалифицировали как латентно протекающую или хроническую ЭА в стадии толерантности.

Таблица №15. Нарушения в системе гемостаза в зависимости от состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы

 

 

 

Концентрац. ЛПС EU/ml

Титры. АТ к ГЛП у.е.о.п.

Резерв связывания ЛПС ПЯЛ,%

Аm у.е.

Т1 (сек)

Т2 (сек)

Т (сек)

Ао у.е.

Т3 (сек)

ФА (%)

I n=20

0,19 ± 0,03

200 ± 10*

4,9 ± 0,2*

3,0 ± 0,1

211 ± 6,9

343 ± 15

551± 14*

0,4± 0,03

0

23 ± 2,1

Нормокоагуляция

II n=34

1,6 ± 0,2**

214± 23

1,0 ± 0,3 *

3,5 ± 0,1

212 ± 19

185 ± 31

397 ± 46*

0*

603±109

40 ± 4,5*

Компенсированная гиперкоагуляция

IIII n=29

2,1 ± 0,2 **

218 ± 31

0,6 ± 0,3*

3,3 ± 0,2

215 ± 24

143 ± 26

358 ± 48*

0*

¥

0* **

Некомпенсированная гиперкоагуляция

IV n=41

2,2 ± 0,5*

226 ± 26

0,6 ± 0,2*

3,3 ± 0,2

258 ± 21

546 ± 51

803 ± 55*

0,1± 0,02* **

295± 38

22± 5,3***

Субкомпенсированная гиперкоагуляция

V n=43

3,4± 0,3* **

307± 27* **

0,75± 0,3*

3,4± 0,1

284± 25

528±45

788± 41*

0,8± 0,1* **

40± 12

44± 3,0* **

Некомпенсированная гипокоагуляция с макрогематурией в 30 % случаев

VI n=11

5,8 ± 0,4* **

130 ± 28* **

0*

3,0 ± 0,1

205± 44

517± 7,0

738 ± 58*

0,6 ± 0,1* **

30 ± 15

53 ± 6,0*

Некомпенсированная гипокоагуляция с макрогематурией в 100% случаев

* - отличие от нормы статистически достоверно (p< 0,001);

** -разница между этими показателями статистически достоверна (p < 0,005)

 

В этой связи весьма интересна динамика изменений показателей системы гемостаза при тенденции к дальнейшему увеличению концентрации ЭТ в плазме крови (варианты III и IV), близкой 2,0 EU/ml., активности гуморального звена АЭИ и снижению резервов связывания ЛПС гранулоцитами. На ЭкоГ в это время можно было наблюдать либо субкомпенсированную, либо некомпенсированную хронометрическую и структурную гиперкоагуляцию (ДВС-II). Общее состояние детей, несмотря на это, оставалось удовлетворительным, температура тела нормальной. Другими словами, создавшиеся условия, с одной стороны, очень схожие с эндотоксиновой толерантностью (в виду отсутствия клинической манифестации), но, с другой, отличающиеся от нее лабораторными показателями, заставляли рассматривать это состояние как подострую ЭА различной степени тяжести, а концентрацию ЛПС в плазме крови близкую к 2,0 EU/ml , как угрожающую развитием ДВС- II.

При дальнейшем, прогрессирующем подъеме уровня ЛПС в общем кровотоке (варианты V и VI) дисбаланс в системе гемостаза увеличивался еще больше. Возникала некомпенсированная гипокоагуляция, которая прямо коррелировала с содержанием ЭТ в плазме крови и обратно – с активностью АЭИ и сопровождалась в зависимости от этого различной степени выраженности клиникой. Иначе говоря, развивалась острая ЭА, которая по тяжести была в определенной зависимости от состояния АЭИ, что крайне заинтересовало на и заставило изучить этот вопрос отдельно.

С одной стороны (вариант V), по лабораторным параметрам и тяжести общего состояния пациентов острая ЭА была ближе к подострой: с концентрацией ЛПС в циркуляции 3,4±0,3 EU/ml; с 1,5 кратным приростом титров АТ к ГЛП=307±27у.е.о.п.; резервами связывания ЭТ гранулоцитами 0,75±0,3% и некомпенсированной (ДВС-II-III) хронометрическая и структурная гипокоагуляцией (Т=788±41 сек; Ао=0,8±0,1у.е.; Т3=40±12сек; ФА=44±3,0%), которая в 30% случаев сопровождалась кратковременной макрогематурией, легко купирующейся средствами коррекции ОЦК и КЩС, свежезамороженной плазмой или эпсилонаминокапроновой кислотой.

С другой стороны (вариант VI),- наблюдалась более тяжелая форма острая ЭА, когда средние показатели концентрации ЛПС возрастали до 5,8±0,4 EU/ml, а титры АТ к ГЛП, купирующие патогенные свойства ЭТ, снижались до 130±28 у.е.о.п., при нулевых показателях резервов связывания ЛПС гранулоцитами. При этом развивалась коагулопатия потребления, которая всегда (в 100% случаев) сопровождалась длительной макрогематурией с трудом поддававшейся медикаментозной коррекции (ДВС-Ш). Исходя из вышеизложенного, течение ЭА может быть представлено следующим образом (табл.№16).

Таблица № 16 Течение эндотоксиновой агрессии

 

Эндотоксиновая агрессия

Хроническая

Подострая

Острая

Вариант I

Вариант II

ЛПС

EU/ml

Гумор. звено

АЭИ

Гранул

звено АЭИ

ЛПС

EU/ml

Гумор. звено

АЭИ

Гранул Звено АЭИ

ЛПС

EU/ml

Гумор. звено

АЭИ

Гранул

звено АЭИ

ЛПС

EU/ml

Гумор. звено

АЭИ

Гранул

звено АЭИ

> 1,0

> 1,5

> 2,0

>5,0

0

Таким образом, нарушение накопительно-выделительной функции почек, развивающееся вследствие наличия у детей врожденных пороков развития мочевыводящей системы, сопровождается развитием хронической ЭА, протекающей с обострениями. Средняя степень снижения накопительно-выделительной функции обусловливает увеличение концетрации ЛПС в плазме крови в 8 раз (1,6±02 EU/ml) с тенденцией незначительного повышения активности гуморального (скорее относительного снижения) и значительного снижения гранулоцитарного звена АЭИ, что сопровождается компенсированной гиперкоагуляцией и протекает без каких-либо клинических манифестов. Это позволяет квалифицировать это состояние как хроническую ЭА в стадии толерантности (это подтверждает правомочность квалифицировать ЭА как «предболезнь» [96]). Дальнейшее снижение накопительно-выделительной функции (до выраженной средней или тяжелой степени) сопровождается прогрессирующим ростом концентрации ЛПС в общем кровотоке, трансформацией ЭА в подострую или острую с гиперактивацией системы гемостаза и развитием ДВС- синдрома. Лимитирующим патогенный эффект ЭА, исходя из полученных данных, является АЭИ. Даже при минимально сохраненных резервах (V вариант), несмотря на тяжелое общее состояние пациента, гипертермию, течение ДВС-II-III, макрогематурия отсутствует. Только резкое снижение интегральных показателей гуморального звена АЭИ и отсутствие резервов гранулоцитарного его звена приводит к развитию развернутого ДВС-III, всегда сопровождающегося макрогематурией. Это позволяет полагать, что помимо ЭТ в механизмах регуляции активности системы гемостаза и патогенезе ДВС- синдрома принимает участие и АЭИ. Полученные данные свидетельствуют о прямой корреляционной зависимости между выраженностью нарушения в системе гемостаза и концентрацией ЛПС в общем кровотоке и, обратной по отношению к показателям АЭИ. Или свидетельствуют о важной (если не инициирующей) роли ЭА в патогенезе нарушения гемостаза и развитии СПОН. Кроме того, данные результаты позволили определить формы ЭА (хроническую в стадии толерантности, подострую и острую) в зависимости от наличия или отсутствия клинического манифеста у обследуемых больных. В этой связи нам представилось интересным определить динамику изменения изучаемых показателей в результате оперативного вмешательства.

 

3.3. Динамика показателей эндотоксин-антиэндотоксиновой системы

и гемостаза в результате оперативного вмешательства

 

Данные, полученные в результате предыдущего фрагмента исследования, обнаружили важную роль ЭТ в развитии нарушений гемостаза и других осложнений послеоперационного периода, побудили нас выяснить, влияет ли оперативное вмешательство на состояние эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза. В связи с этим был проведен сравнительный анализ изучаемых показателей до- (табл.17) и послеоперационного (табл.18) периодов.

 

Таблица № 17 Нарушения гемостаза в зависимости от состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы в дооперационном периоде

 

 

 

 

 

Вариант

Концентрац. ЛПС EU/ml

Титры АТ

К ГЛП у.е.о.п..

 

Резервы связывания ЛПС ПЯЛ %

Аm у.е.

Т1 сек.

Т2 сек.

Т сек.

Ао у.е.

Т3 сек.

ФА %

I

n=20

0,19 ± 0,03

200 ± 10*

4,9 ± 0,2*

3,0 ± 0,1

211 ± 6,9

343 ± 15

551± 14*

0,4± 0,03

0

23 ± 2,1

Нормокоагуляция

II

n=16

1,6 ± 0,2**

214± 23

1,0 ± 0,3 *

3,5 ± 0,1

212 ± 19

185 ± 31

397 ± 46*

0*

603±109

40 ± 4,5*

Компенсированная гиперкоагуляция

III

n=8

2,1 ± 0,2 **

218 ± 31

0,6 ± 0,3*

3,3 ± 0,2

215 ± 24

143 ± 26

358 ± 48*

0*

¥

0* **

Некомпенсированная гиперкоагуляция

IV n=5

2,2 ± 0,5*

226 ± 26

0,6 ± 0,2*

3,3 ± 0,2

258 ± 21

546 ± 51

803 ± 55*

0,1± 0,02* **

295± 38

22± 5,3***

Субкомпенсированная гиперкоагуляция

V n=14

3,4± 0,3* **

307± 27* **

0,75± 0,3*

3,4± 0,1

284± 25

528±45

788± 41*

0,8± 0,1* **

40± 12

44± 3,0* **

Некомпенсированная гипокоагуляция

 

* - отличие статистически достоверно (p< 0,001)

** - Разница между этими показателями статистически достоверна (p < 0,005)

Результаты дооперационного исследования свидетельствовали о том, что изучаемые показатели в 37 % случаев были представлены вторым вариантом (16 детей), в 32 % - пятым вариантом (14 пациентов), в 19 % - третьим вариантом (19 больных) и в 12 % случаев - четвертым (12 детей) вариантом. Третий и четвертый варианты занимали как бы промежуточное положение между вторым и пятым. Сопоставление этих данных с клинической картиной заболевания при поступлении в стационар, показало, что показатели второго и частично третьего (37,5%) вариантов наблюдались у больных первой группы, поступавших в стационар в удовлетворительном состоянии, с нормальной температурой; показатели третьего, четвертого и частично пятого (28,6%) вариантов выявлялись у больных второй группы, госпитализированных в состоянии средней тяжести, с субфебрильной температурой и пиелонефритом в стадии обострения; и, наконец, у больных третьей группы до наложения нефростомы, поступивших в стационар в тяжелом состоянии, показатели соответствовали, либо третьему, либо пятому варианту (по данным ЭкоГ у них была некомпенсированная либо гипер-, либо гипокоагуляция).

Сравнение вышеперечисленных показателей с показателями послеоперационного периода (табл.18) показал, что операция повышала активность эндотоксин-антиэндотоксиновой системы, и системы гемостаза на порядок. Другими словами, если в дооперационном периоде со стороны гемостаза отмечалась компенсированная структурная и хронометрическая гиперкоагуляция (вариант II, табл.17), то после операции она трансформировалась в некомпенсированную хронометрическую и структурную гиперкоагуляцию (вариант III, табл.18). Это сочеталось с повышением концентрации ЛПС в общем кровотоке и относительным снижением титров АТ к ГЛП и резервов связывания ЛПС гранулоцитами (Клинический пример 5-а).

Клинический пример № 5-а Больной К.14 лет, (и.б.№ 11410).

Концентр Эт EU/ml

Титры АТ

К ГЛП у.е.о.п.

Резервы гранулоцит. звена АЭИ %

Т сек

Ао у.е.

Т3 сек

ФА%

Схема ЭкоГ

0,6

263

2

550

0

540

57

 

2,5

 

255

0

220

0

¥

0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Верхний ряд показателей и схема ЭкоГ – до операции, нижний – после операции

В том же случае, когда до операции на ЭкоГ определялась некомпенсированная гипокоагуляция (вариант V, табл.17)- предгеморрагическое состояние, после оперативного вмешательства, сопровождавшегося резким подъемом концентрации ЭТ и снижением титров АТ к ГЛП, у больного развивалась некомпенсированная гипокоагуляция (вариант VI, табл.18), клинически проявлявшаяся макрогематурией (Клинический пример № 5-б)

 

 

Клинический пример № 5-б Больная А., 3 года, (и.б.№ 2819).

Концентр Эт EU/ml

Титры АТ к ГЛП

у.е.о.п.

Резервы гранулоцит.звена АЭИ %

Т сек

Ао у.е.

Т3 сек

ФА%

Схема ЭкоГ

2,5

485

0

975

0,6

0

49

6,25

 

103

0

655

0,9

20

56

 

 

 

 

 

 

 

 

* Верхний ряд показателей и схема ЭкоГ – до операции, нижний – после операции

Исключением были самые тяжелые больные третьей группы, у которых в комплекс мероприятий предоперационной подготовки входило наложение нефростомы. У них наблюдалась обратная только, что описанной, динамика изучаемых показателей (Клинический пример 6).

 

Клинический пример 6 Больной П., 8 лет, (и.б.№ 3224).

 

Концентр Эт EU/ml

Титры АТ к ГЛП у.е.о.п.

 

Резервы гранулоцит.звена АЭИ %

Т сек

Ао у.е.

Т3 сек

ФА%

Схема ЭкоГ

2,5

185

0

155

0

¥

0

 

1,5

241

1

785

0,1

30

23

 

 

* Верхний ряд до наложения нефростомы, нижний – после наложения

 

 

Таблица № 18 Нарушения гемостаза в зависимости от состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы в послеоперационном периоде

 

 

 

 

 

 

Вариант

Концентрац. ЛПС EU/ml

Титры АТ к

ГЛП у.е.о.п..

Резервы связыванияЛПС ПЯЛ %

Аm у.е.

Т1 (сек)

Т2 (сек)

Т (сек)

Ао ( у.е.)

Т3 (сек)

Фа (%)

I n=20

0,19 ± 0,03

200 ± 10*

4,9 ± 0,2*

3,0 ± 0,1

211 ± 6,9

343 ± 15

551± 14*

0,4± 0,03

0

23 ± 2,1

Нормокоагуляция

III n=20

2,1 ± 0,2 **

218 ± 31

0,6 ± 0,3*

3,3 ± 0,2

215 ± 24

143 ± 26

358 ± 48*

0*

¥

0* **

Некомпенсированная гиперкоагуляция

IV n=7

2,2 ± 0,5*

226 ± 26

0,6 ± 0,2*

3,3 ± 0,2

258