Патиз.экспер.тер.-1989.-№6.С.77-80

КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ,  1989 УДК 616.61-008.64-036.11-092

ОСТРАЯ  ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (УЧАСТИЕ ЭНДОТОКСИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ)

Н. К. Пермяков, М. Ю. Яковлев, В. В. Шляпников

Отдел  патоморфологии   (руководитель — член-корр. АМН СССР проф. Н. К. Пермяков) НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского, Москва


Наиболее частой причиной острой почечной не­достаточности (ОПН) является шок. ОПН яв­ляется ведущим синдромом шокового процесса любой этиологии. Одной из главных причин раз­вития ОПН при шоке является реакция напря­жения (активация симпатико-адреналовой си­стемы) — стереотипная реакция организма в от­вет на действие чрезвычайного по силе раздра­жителя [5], которая в силу перераспределе­ния (шунтирования) почечного кровотока обус­ловливает ишемию коры. Другой возможный фактор развития ОПН — системная эндотоксинемия (СЭЕ) кишечного происхождения, являю­щаяся по сути атрибутом не только кардиогенного [7], ожогового [51] шока, но и практически всех других разновидностей шока [8]. В связи с этим нам представилось целесообразным в на­стоящем обзоре сделать основной акцент на не­многочисленные данные литературы, касающиеся патогенеза ОПН при эндотоксиновом шоке (ЭШ), имея в виду то обстоятельство, что лежащие в основе ее развития процессы в достаточной сте­пени свойственны шоку любой этиологии.

Клиническая выраженность ОПН в значитель­ной степени варьирует (от олигурии до полиурии или анурии) в зависимости от тяжести шока, стадии его развития, а также от своевременно­сти и эффективности противошоковой терапии. Основной причиной развития ОПН принято считать ишемию коры почек, кровоснабжение которой у больных с шоком снижается в 5 раз при относительно сохранном кровотоке в юкстамедуллярной зоне [27]. Шунтирование почечного кровотока предупреждает потерю жидкой части крови с мочой, что в условиях нарастающей гипотонии следует квалифицировать как ва­риант срочной адаптации организма, направлен­ной на сохранение объема циркулирующей крови (предотвращение сосудистого коллапса). Однако если продолжительность этой адаптивной по зна­чению реакции превысит физиологически до­пустимые пределы, то «расплатой» за это может быть структурное повреждение нефрона. Выра­женность функциональных нарушений и лежащих в основе их развития морфологических изме­нений, в значительной степени варьирующих (от очагового некроза эпителия проксимальных ка­нальцев до тромбоза микрососудов клубочка и тотального некронефроза  [43]), зависит главным образом от степени интенсивности вазоконстрикторных реакций и их продолжительности. При анализе генеза избирательного (мозаично­го) повреждения почек с развитием очагового некронефроза следует учитывать хронобиологический фактор. Различные группы нефронов в еди­ницу времени находятся в разных фазах био­логического ритма, что является основой стабиль­ности работы органа [3]. Естественно, что наи­более чувствительными к повреждению, в данном случае к ишемии, являются те, которые наибо­лее чувствительны к дефициту кислорода, т. е. группы нефронов, находящиеся на пике функцио­нальной активности.

В механизме развития вазоспастических реак­ций, лежащих в основе патогенеза ОПН при шо­ке, могут принимать участие различные нерв­ные, нейрогуморальные, медиаторные, плазмен­ные и клеточные факторы. Вазоконстрикция артериол почек в зависимости от фазы шока и применяемых терапевтических средств может пре­валировать либо в афферентных, либо в эффе­рентных сосудах. Первым клиническим проявлением ишемии почек является олигурия, кото­рая в зависимости от эффективности лечения сменяется полиурией или анурией.

Главной причиной олигурии в начальной фа­зе ОПН является снижение клубочковой филь­трации как следствие афферентной вазоконстрикции [38], в генезе которой принимает участие совокупность различных факторов: 1 — непосредственно эндотоксин (ЭТ), который сам по себе является одним из наиболее сильных вазоконстрикторов [48], 2 — гиперкатехоламинемия и активация симпатической системы [18, 48] (хотя α- и β-адреноблокаторы не предупреждают обу­словленную ЭТ вазоконстрикцию [21]), 3 — серотонин, который высвобождаясь из тромбоци­тов уже в первые минуты контакта с ЭТ, повы­шает тонус сосудистой стенки, способствует вто­ричной агрегации тромбоцитов и высвобожде­нию из них тромбоксана [34], 4 — тромбоксан, плазменная концентрация которого резко возрастает уже к 5-й минуте ЭШ [31, 42], 5 — лейкотриены — обязательный компонент ост­рофазного ответа на ЭТ [30], ингибиторы синте­за которых предотвращают гемодинамические на­рушения в почках [15, 32], 6 — тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ), участвующий в генезе ренальной ишемии вторично, вслед за разви­тием сосудистого коллапса [37]. Наиболее значи­мым фактором в генезе фферентной вазоконстрикции в ранней фазе ОПН являются мета­болиты арахидоновой кислоты. Вместе с тем многочисленными экспериментальными исследо­ваниями установлено, что афферентной вазоконстрикции и обусловленной ею депрессии клубочковой фильтрации предшествует значитель­ное увеличение мочеобразования (до 230 %) со снижением концентрационной функции прокси­мального отдела нефрона [22, 39]. Однако этот период длится недолго (до 15 мин) и сменяется уменьшением почечного кровотока [41], кото­рый через 3,5 ч после инъекции ЭТ обуслов­ливает снижение клубочковой фильтрации до 53 % и почечного кровотока до 42 % от исходно­го уровня [20]. Этот короткий период полиурии, который часто не улавливается клиницистами, может вносить существенный вклад в развитие последующей эфферентной вазоконстрикции и олигурии, поскольку компенсаторное повышение реабсорбционной активности дистальных каналь­цев [23] обусловливает набухание их эпите­лия, резкий отек интерстиция и активацию ренин-ангиотензиновой системы [48]. Локально об­разующийся ангиотензин II способен вызывать констрикцию эфферентных сосудов [52], а поступающий извне — эфферентную вазоконстрикцию [19]. Более того, реализуемый этим механиз­мом тубулоклубочковый противоток может снижать клубочковую фильтрацию на 50 % [52]. Последнее находится в соответствии со спо­собностью фуросемида увеличивать клубочковую фильтрацию путем ингибиции реабсорбционной способности дистальных канальцев [52]. Таким образом развивается полиурическая ОПН, обусловленная умеренным угнетением клубочковой фильтрации и редукцией канальцевой реабсорбции   [40].

Другим важным компонентом индуцирован­ного ЭТ повреждения почек является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертыва­ния крови (ДВС). Развитие ДВС у больных с ОПН традиционно сочетается с СЭЕ [47]. По-видимому, ЭТ и является тем этиологическим фактором, который ответственен за инициацию и прогрессирование ДВС при шоке любой этио­логии [8], так как хорошо известна спо­собность ЭТ активировать фактор Хагемана [49], индуцировать высвобождение прокоагулянтных факторов полиморфно-ядерными лейкоци­тами (ПЯЛ) [50], макрофагами [24] и ингибировать синтез эндотелием фибринолитических агентов   [48].

Первое достаточно подробное морфологиче­ское исследование почек при ЭШ проведено более 20 лет назад [25]. Наиболее ранние измене­ния были обнаружены через 1 ч после внутри­венной инъекции ЭТ и заключались в увеличе­нии количества ПЯЛ в капиллярах клубочков, но без признаков некроза эндотелия и дегрануляции ПЯЛ. Через 3 ч в капиллярах клубочков уже определялись пристеночные отложения фиб­рина, которые еще через 1 ч вместе с тром­боцитами и единичными ПЯЛ закупоривали их просвет. Сходная морфологическая картина обна­ружена нами на секционном материале. Повреж­дение эндотелия клубочковых капилляров оп­ределялось лишь к 4-му часу. Этот факт, как и отсутствие свободных лейкоцитарных гранул, позволил трактовать эти изменения как вторич­ные, обусловленные ишемией [25]. Микротром­боз сосудов почек, по мнению R. Schaub и соавт. [36], патогенетически связан со способностью ЭТ стимулировать прокоагулянтную активность продуктов липоксигеназного метаболизма ара­хидоновой кислоты. Ультраструктурные исследо­вания D. Kikiri и соавт. [20] показали, что преимущественными морфологическими наруше­ниями в почках при ЭШ являются секвест­рация фагоцитирующих ПЯЛ в перитубулярных капиллярах и повреждение их эндотелия. Весьма интересны морфологические изменения в почках в зависимости от кратности введения ЭТ (од­нократно и на протяжении 6, 8, 10, 13, 17 и 22 ч) в одинаковой суммарной дозе, равной 10 мг/кг [33]. При однократном введении ЭТ морфоло­гические изменения были минимальными, тогда как при дробном поступлении ЭТ определя­лась выраженная секвестрация ПЯЛ в пе­ритубулярных, а затем и клубочковых капил­лярах. В просвете их образовывались фибриновые депозиты, определялись множественные очаги повреждения эндотелия с участками раз­рыва капилляров. Кроме того, имел место отек стромы и ранний некроз эпителия канальцев. Исследования секционного материала при ЭШ, проведенные этими же авторами [33], также по­казали секвестрацию ПЯЛ в перитубулярных и клубочковых капиллярах. При этом как у людей, так и у обезьян секвестрация ПЯЛ, в которых определялись явления фагоцитоза, сов­падала по времени с развитием поврежде­ния эндотелиальных клеток. Последнее, на наш взгляд, является, пожалуй, наиболее интерес­ным и наводит на мысль об участии ПЯЛ в индуцированном ЭТ повреждении почек. В пользу этого предположения свидетельст­вует ряд факторов. При контакте с грамотрицательным бактериальным агентом усиливается адгезивная активность ПЯЛ [4, 50], что и обу­словливает развитие секвестратов. Активирован­ные ЭТ ПЯЛ продуцируют различные токсиче­ские субстанции: супероксид-анион [53], другие свободные радикалы кислорода [12], лизосомальные ферменты [14], ТАФ [11, 44], каж­дый из которых способен повредить эндотелий и тем самым инициировать или усугубить про­цесс ДВС. Об участии ПЯЛ в индуцированном ЭТ повреждении почек косвенно свидетельству­ют исследования и других авторов [17]. Есть данные, что ЭТ-позитивные гранулоциты аутоагрессивны [1]. Таким образом, возможно, что поражение почек при СЭЕ опосредуется гранулоцитами. Подтверждение этой концепции сле­дует искать в морфологических исследованиях разнообразного секционного материала с исполь­зованием методов визуализации ЭТ.

Роль СЭЕ в патогенезе повреждения почек, по-видимому, не ограничивается участием ЭТ лишь в механизме развития ОПН при шоке. Первым указал на возможность повреждения почек при печеночной недостаточности опосредованно СЭЕ Е. Wardle [45, 46]. Этому предшествовало и способствовало появление способа лабораторной диагностики СЭЕ лимулюс-тест-лизата (ЛТЛ), в основе которого лежит способность ЭТ обу­словливать коагуляцию белковых фракций рачка Limulus polyphenus. И хотя ЛТЛ недостаточно чувствителен, так как способен определять лишь плазменный ЭТ и не улавливает его в акцепти­рованном клетками крови состоянии, его широ­кое применение за рубежом поставило проб­лему, которая в настоящее время является наи­более изучаемой в мировой медико-биологиче­ской науке. В частности, установлено, что в развитии ДВС [16] и ОПН [29] при глицероловом повреждении печени непосредственное уча­стие   принимает   СЭЕ,   а   своевременное   введение гипериммунной к ЭТ плазмы предупреж­дает развитие ОПН [48]. Положительные ре­зультаты ЛТЛ коррелируют с развитием ОПН и ДВС при молниеносно развивающейся печеноч­ной недостаточности [35] и всегда сопровожда­ют ОПН при обструктивной желтухе  [13].

Использование разработанного нами способа экспресс-диагностики СЭЕ, в основе которого лежит иммунохимическая идентификация ЭТ-позитивных клеток в мазках периферической крови [7], позволило установить, что СЭЕ — весьма частое клиническое явление [8]. Основ­ным акцептирующим ЭТ клеточным элементом крови человека оказались ПЯЛ [7—9]. Мы об­наружили ЭТ-позитивные ПЯЛ при разной пато­логии: у 25 % больных хроническим пиелонефри­том, 33 % больных с онкологическими заболе­ваниями мочевого пузыря, в раннем послеопера­ционном периоде, 87 % больных мочекамен­ной болезнью [6], 81 % больных с поздним токсикозом беременности с нефротическим синдро­мом [8]. У гинекологических больных с СЭЕ определялись признаки гиперкоагуляции, а у большинства урологических больных, кроме того, имелись лихорадка, сдвиг лейкоцитарной форму­лы влево и нередко активация тромбоцитарного ростка костного мозга (преимущественно у онкологических больных) [6]. Сам факт развития СЭЕ у больных с патологией почек и мочевыводящих путей можно трактовать по-разному. Во-первых, СЭЕ, как показано выше, сама по себе может быть причиной хронического пиелонефри­та, нефротического синдрома при поздних гестозах и, возможно, быть причастной к патогенезу мочекаменной болезни. Косвенным свидетельством этого может служить и факт наличия высокого титра иммуноглобулинов к ЭТ у боль­ных хроническим пиелонефритом [10]. Во-вторых, СЭЕ может быть проявлением нарушения вы­делительной функции почек. В пользу послед­него свидетельствует факт наличия положи­тельного ЛТЛ у большинства больных с почеч­ной недостаточностью [28], хотя этот факт может быть и аргументом в пользу первого. Продол­жительная циркуляция ЭТ в крови животных с циррозом печени может быть обусловлена ренальной вазоконстрикцией [21], т. е. сниженной выделительной функцией почек. В пользу участия почек в выведении ЭТ из гемоциркуляции сви­детельствуют и данные О. Westphal [49], обнаружившего более чем 100-кратное увеличение пирогенной активности мочи кроликов при СЭЕ (ЭТ является одним из немногих известных пирогенов). В связи с этим возникает вопрос, в связанном или свободном состоянии ЭТ прони­кает в мочу? Скорее всего, у человека он попа­дает в мочу, будучи «иммобилизованным» на ПЯЛ; об этом свидетельствуют по меньшей мере 2 факта: преимущественная акцепция ЭТ ПЯЛ и выраженный тканевый лейкоцитоз с лейкостазом в микрососудах различных почечных структур при СЭЕ. Помимо клубочковой фильтрации, ЭТ-позитивные ПЯЛ могут выводиться из гемоциркуляции и через слизистые оболочки мочевыводящей системы. Возможно, что именно этот механизм транспорта ЭТ из кровеносного русла в мочу и обусловливает факт значи­тельного увеличения количества ПЯЛ в моче при изучаемой патологии. Для подтверждения этого предположения необходимо тщательное исследо­вание гранулоцитов осадка мочи на предмет определения их ЭТ-позитивности при различных патологических процессах, сопровождающихся нефротическим синдромом и СЭЕ. Тем не менее, имеющиеся факты уже сегодня позволяют квалифицировать СЭЕ как один из факторов поврежде­ния почек. По-видимому, повреждение почечных структур при СЭЕ и является той «ценой», которую «платит» организм за выведение ЭТ из гемоциркуляции в окружающую среду, как это имеет место в печени   [2]   и легких  [8].

Особо интересными представляются резуль­таты исследований G. Morell и соавт. [26], изу­чавших патогенез ЭТ-индуцированного повреж­дения почек на изолированном клубочке. Оказа­лось, что ЭТ способен путем локального высво­бождения ТАФ и интерлейкина-1 быть причи­ной развития гломерулонефрита.

Таким образом, анализ многочисленных дан­ных литературы и результатов собственных ис­следований позволяет квалифицировать СЭЕ как один из наиболее общих этиологических факто­ров повреждения структуры и функции почек при различных патологических процессах и за­болеваниях у человека, сопровождающихся по­ступлением ЭТ в системный кровоток. В меха­низме индуцированного ЭТ повреждения почек могут принимать участие разнообразные нейроэндокринные, гуморальные, медиаторные и кле­точные факторы. В генезе ишемического повреж­дения принимают участие вазоконстрикция и ДВС. Вазоконстрикция может быть обусловлена активацией симпатической системы и гиперкатехоламинемией, ренин-ангиотензиновым меха­низмом, тромбоксаном и лейкотриенами, ТАФ и непосредственно ЭТ. ДВС индуцируется не­посредственно ЭТ, равно как опосредованно метаболитами арахидоновой кислоты, ТАФ, ма­крофагами и гранулоцитами.

Кроме того, нефротоксический эффект ЭТ может опосредоваться ПЯЛ, так как активиро­ванные гранулоциты обладают полным спект­ром необходимых для этого биологических свойств и способны сами по себе обусловли­вать развитие всей гаммы морфологических и клинических нарушений в почках при изучаемой патологии.

ЛИТЕРАТУРА

1.            Пермяков Н. К., Яковлев М. Ю., Галанкин В. Н. // Арх. пат,— 1989,—№ 5.— С. 3—13.

2.     Пермяков Н. К., Яковлев М. Ю., Миронюк А. А. // Там же.— 1989.— № 9.— С. 3—12.

3.     Саркисов Д. С. Приспособительная пере­стройка биоритмов.— М.,  1975.

4.     Саркисов Д. С, Пальцын А. А., Колкер И. И. и др. // Арх. пат.— 1986.— № 12.— С. 6—13.

5.     Селье Г. Очерки об адаптационном синд­роме.— М., 1960.

6.     Ситдыков Э. И., Крупник А. Н., Ситдыкова М. Э., Яковлев М. Ю. // Арх. пат.— 1988.—№ 5.— С. 31—35.

7.     Яковлев М. Ю., Крупник А. Н., Бондаренко Е. В. и др. // Всесоюзная конф. теоретической и прикладной иммунологии, 2-я: Тезисы докладов.— М., 1987.— С. 127— 128.

8.     Яковлев М. Ю.// Казан, мед. журн.— 1988.— № 5.— С. 353—358.

9.     Яковлев М. Ю., Галанкин В. Н., Ипатов А. И. и др. // Арх. пат.— 1988,— № 11.— С. 84—89.

10. Blake D., Hamlyn A., Proctor S., Wardle Е. // Experementia. (Basel).— 1980.— Vol. 36,— P. 254—255.

11. Braquet P., Guilmard C., Hecquet F. et al. // Circulat.   Shock.—1987.—Vol.   21.—P.   368.

12.    Bremm K., Konig W., Spur B. et al. // Immunology.— 1984.— Vol. 53.— P. 299—305.

13.    Cahill C., Pain J., Bailey M. // Surg. Gynec. Obstet.— 1987.—Vol. 165.—P. 519— 522.

14. Chang  J., Lessen  M.//Amer. Rev.   resp. Dis.— 1984.— Vol. 129.— P. 72—75.

15. Cryer H., Unger L., Harris  P.  //  Circulat. Shock.— 1897.—Vol. 23.— P. 312.

16. Dach J., Kurtzman N.  //   Lab.   Invest.—1976.—Vol. 34.— P. 406—416.

17.    Gardner K., Reed W., Evan A. et al. // Kidney  Int.— 1987.— Vol. 32.— P. 329—334.

18.    Hinshaw L., Salmon I., Reins D., Viorica D. / / Nephron.— 1967.—Vol. 4.—P. 394—404.

19.    Hsu C, Kurtz Т., Slavicek J. // Circulat. Res.— 1980.— Vol. 46.— P. 646—650.

20. Kikiri D., Pennell Ph., Hwang K.  et  al. //Amer. J. Physiol.—1986.—Vol.    250.—P. F1098— F1106. 

21. Levy M.,   Wexler M. //Canad. J. Physiol. Pharmacol.—1984.—Vol.  62.—P.  673—677.

22. Lubbesmeyer H., Traber L., Kimura R. et al. //Circulat. Shock.— 1987.—Vol. 21.— P. 356. 

23. Mason J., Takabatake Т., Olbsich  C., Thureu  К. // Pflugers   Arch.— 1978.— Bd. 61.— S. 308—316.

24.    Mayer R., Hannell G. // J. Surg. Res.— 1984.— Vol.   37.— P. 362—370.

25.    McKay D., Margaretten W., Csavossy I. // Lab. Invest.—1966.—Vol. 15.—P. 1815— 1830.

26.    Morell  G.,  Pirotzky E.,  Erard  D.   et   al.   // Clin.   Immunol. Immunopath.— 1988.— Vol. 46.— P. 396—405.

27.    Munek  O.  Renal   circulation   in   acute  renal failure.— Oxford, 1958.

28.    Nakagawa M.  // ICU  and  CCU.— 1982.— Vol. 6.— P. 399—406.

29.    Nolan J., Venuto R., Goldman  G. // Clin.   Sci.   molec.   Med.— 1978.— Vol.   54.— P. 615—620.

30.    Pacitti N., Bryson S., Mc Kechnie S. et al. // Circulat. Schock.— 1987.— Vol. 21.— P. 155—168.

31.    Parratt J.,  Sharma  N., Zeitlin  I. // Brit. J. Pharmacol.—1984.—Vol.   82.—P.   281 — 288.

32.    Passmore J., Young J. // Circulat. Shock.—1987.—Vol. 23.— P. 337.

33.    Richman  A.,   Okulski  E.,   Balis  J.   //   Ann. clin.Lab.Sci.— 1981.—Vol. 11.—P. 211—219.

34. Robert R.  // Fed.  Proa— 1979.—Vol.  38,- P. 83.

35. Robert S., Munford M. // Gastroenterolo­gy.— 1978.—Vol. 75.—P. 532—535.

36. Schaub R., Ochoa R., Simmona C., Lin­coln K. // Circulat. Shock.— 1987.— Vol. 24.- P. 253.

37. Schirmer W., Galat J., Schirmer J. et al. // Ibid.— 1987.— Vol. 24.— P. 253.

38. Scvitt S. // Lancet.— 1959.— Vol. 2.— P. 135—141.

39. Shimabara Y., Koko Y., Tonaka J. et al. // Circulat. Shock.— 1987.—Vol. 21.—P. 197— 205.

40. Sudo M., Honda N., Hishida A., Nagese M. // Nephron.—1980.—Vol.    25.—P. 144—150.

41. Takekawa K., Sakanishi N.,  Tsunoda Y. et  al. // Bull. Tokyo. Med.   Dent.   Univ.— 1983.— Vol. 30.— P. 55—61.

42. Templeton C, Bottoms G., Fessler J. et al. // Circulat. Shock.— 1987.—Vol. 23.—P. 231-240.

43.  Vassalli  P., Riechel G. // International Congress on  Nephrology,   1-st:  Rocudings.— New York, I960.— P. 236—302.

44. Wang J. // Amer. J. Physiol.— 1987.— Vol. 253, pt. 6.— P. F1283—F1289.

45. Wardle E. //  Lancet.— 1974.—Vol. 1.— P. 930-931

46. Wardle E. // Nephron.— 1975.— Vol. 14.- P. 321—332.

47. Wardle E. // Quart. J. inern. Med.— 1975.—Vol. 4.4.— P. 389—395.

48. Wardle E. // Ibed.— 1982.— Vol. 30.— P. 193—200.

49. Westphal O. // Int. Arch. Aller. Appl. Immunol.— 1975.—Vol. 49.—P. 1—43.

50. Wilson M. // Rev. infect. Dis.— 1985.—Vol. 7.— P. 404—418.

51. Winchurch R. // Surgery.— 1987.— Vol. 102.— P. 808—812.

52. Wright F., Briggs J.  // J.  Physiol.  Rev.—1979.—Vol. 59.—P. 958—1006.

53. Zimmerman J., Shethamer J., Parrillo J. // Crit. Care Med.— 1985.— Vol. 13.— P. 143— 150.

Поступила 14.10.88