Педиатрия.-.2002.-№1.-С.31-35

СОВРЕМЕННЫЕ  ПОДХОДЫ  К  ЛЕЧЕНИЮ  ТОКСИКО-СЕПТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ

Российский Государственный Медицинский Университет,

Российская Медицинская Академия последипломного образования,

Институт общей и клинической патологии, Москва

Коллектив авторов, 2002

В. А. Таболин, М. Ю. Яковлев, Ю. Ф. Бельчик, А. Я. Ильина, С. И. Лазарева


В статье обсуждаются клинические аспекты и показатели антиэндотоксиновой активности (АЭИ) применения облученной рентгеновскими лучами глюкозы (ОРЛГ) в комбинированной терапии токсико-септических состояний у доношенных ново­рожденных детей.

Показаниями к назначению ОРЛГ являлись инфекционный токсикоз и неэффективность прово­димой терапии в течение 3 дней. Всего изучено 338 сывороток и 307 мазков крови.

Представляется патогенетически оправданным применение в острый период заболевания для кор­рекции различных звеньев антиэндотоксиновой за­щиты ОРЛГ, обладающей высокой способностью нормализации показателей АЭИ.

Authors discuss clinical aspects and parameters of antiendotoxin activity (AEA) of X-ray irradiated glucose (XRIG) used in combine therapy of neonatal toxic septic states. Indications for XRIG usage were infectious toxicosis and absence of previous therapy effect after 3 days of treatment. 338 serum specimens and 307 peripheral blood smears were studied. XRIG usage is expedient in acute stage of disease for correction of anti-oxidation protection different links because of its high capacity to normalize AEA parameters.

Гнойно-септические заболевания в связи с боль­шой распространенностью продолжают оставаться важнейшими проблемами медицины, занимая одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смерт­ности новорожденных [2, 5]. Летальность при разви­тии интранатальной и неонатальной инфекции со­ставляет от 10% до 40%. Известно, что различные возбудители инфекционных заболеваний у новорож­денных, как правило, имеют сходную клиническую симптоматику и патогенетические синдромы, такие как шок, токсикоз, ДВС-синдром. Ведущую роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в патоге­незе данных состояний подтвердили многочисленные исследования как отечественных, так и зарубежных авторов [1, 3].

В последние 10 лет было обнаружено два новых биологических явления: «системная эндотоксинемня» — присутствие эндотоксина в системном кро­вотоке здоровых людей разных возрастов — и «эндотоксиновая агрессия». В развитии последней прини­мают участие два фактора — избыточное поступление в общий кровоток липополисахарида (ЛПС) и недо­статочность эндотоксин-связывающих систем [5].

Целью исследования явилась оценка клиничес­кой и антиэндотоксиновой активности (эффективно­сти) использования облученной рентгеновскими лу­чами глюкозы (ОРЛГ) в комбинированной терапии токсико-септических состояний у доношенных ново­рожденных.

Материалы и методы исследования.

В соответствии с поставленными задачами, нами проведено клинико-лабораторное обследование 65 доношенных детей с токсико-септическими состояниями в возрасте от 2 до 28 суток жизни, поступив­ших на лечение в отделения патологии новорожден­ных и реанимации детской инфекционной клинической больницы № 6, а также 56 здоровых новорожденных первых 10 суток жизни, родившихся в родильном доме № 27. Параллельно с детьми сразу после родов обследована 31 женщина.

В ДИКБ № 6 из родильных домов поступило 38 детей, 22 ребенка — с педиатрических участков, 5 переведены из других стационаров. Мальчики составляли 70,7%.

Возраст матерей колебался от 17 до 43 лет. Из них первородящих было 31 (47,7%). Все дети роди­лись от женщин с отягощенным соматическим, либо акушерско-гинекологическим анамнезом.

Лишь у 3 женщин беременность протекала без осложнений. Патологическое течение беременности наблюдалось у 95 % матерей, в 33,9 % случаев на фоне соматической, либо акушерско-гинекологической патологии. На стационарном лечении в разные сроки беременности находились 10,8 % женщин. Течение родов у 61,3% матерей было осложненным, в основном за счет слабости родовой деятельности, в связи с чем применялась стимуляция окситоцином. Подавляющее большинство (70 %) новорожден­ных родились в асфиксии. Из родильных домов дети поступали на второй этап выхаживания в основном с диагнозом НМК III степени (44,7 %). Доминиру­ющим диагнозом, который ставили участковые педиатры, направляя новорожденного в стационар, был рост уровня AT к Э, на 5-е сутки составляя в среднем 231 ± 21 у.

Таблица 1

Показатели антиэндотоксинового иммунитета у здоровых доношен­ных новорожденных первых дней жизни

 

 

Показатель

Возраст детей, сутки

первые часы жизни (n=31)

2 (n=10)

5 (n=10)

10 (n=5)

Титры AT к E.coli, у.

100±12,7

247,9 ±21,5

225±30

212±25,6

Титры AT к Re-ГЛП, у.

150 ±41,7

215,9±33,3

232±21

241±31,7

Содержание ЛПС + ПЯЛ, %

4,8±3,6

1,7±1,6

1,7 ±0,85

2,7±1,5

Количество ЛПС + ПЯЛ при дополнительной нагрузке Э, %

6,9±3,9

3,1±1,3

2,7±0,9

2,7±1,5

Резервы связывания Э,%

2,1±1,5

1,4±1,5

1±0,45

0

 

Согласно полученным результатам, уровень ак­тивности АЭИ совпадает с периодами колонизации кишечника новорожденных грамотрицательной микрофлорой. Поэтому можно говорить о фазности ста­новления АЭИ и способности новорожденных синте­зировать собственные AT к Э.

При микроскопии под иммерсией мазков периферической крови новорожденных были хорошо видны синие ядра ПЯЛ. Мы обнаружили ЛПС-позитивные гранулоциты, которые были окрашены по периферии в характерный желто-коричневый цвет. Цитоплазма гранулоцита заполнена на 30, 40 и более % слива­ющимися гранулами коричневого цвета, через кото­рые проглядывает сегментированное ядро клетки. Коричневые гранулы образованы цитоплазмой клет­ки, акцептировавшей Э.

В основу исследования особенностей АЭИ у детей с токсико-септическими состояниями положено 65 клинических наблюдений (один ребенок умер).

Анализ анамнестических данных выявил много­численные факторы риска развития тяжелых форм гнойно-воспалительных заболеваний: сердечно-сосудистая и эндокринная патология женщин, гестозы беременности, поражения ЦНС у ребенка гипоксического и травматического генеза, внутриутробная гипотрофия, морфофункциональная незрелость.

Общие симптомы инфекционного заболевания  неспецифичны и разнообразны. Мы принимали во  внимание следующие признаки инфекционного токсикоза (табл. 2).

В своей работе мы исходили из того факта, что показатели АЭИ не зависят от этиологического фактора, обусловившего развитие тяжелой инфекции [4]. С целью поиска путей коррекции нарушения антиэндотоксиновой защиты мы провели исследова­ния влияния ОРЛГ на показатели клеточного и гуморального звеньев АЭИ и клиническую симптома­тику гнойно-воспалительных заболеваний у доношенных новорожденных. Общие закономерности изменения показателей АЭИ представлены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, гнойно-септические заболевания развиваются при сниженных показателях   титров AT к ГЛП, которые постепенно повышаются и почти в 1,5 раза увеличиваются к концу выхода из этого состояния (конец 1-й недели), снижаясь при выписке, а также при низком содержании ЛПС-позитивных гранулоцитов и резервов связывания Э гранулоцитами.

Таблица 2

Клинические признаки инфекционного токсикоза

 

Система

Симптомы

Кожа

Бледно-серый цвет, геморрагическая  сыпь

ЦНС

Угнетение, возбуждение, судороги

Дыхательная

Тахипноэ или апноэ, западение уступчивых мест грудной клетки

Сердечно-сосудистая

Тахи- или брадикардия, нарушение микроциркуляции

Пищеварительная

Анорексия, вялое сосание, рвота, срыгивание, гепатомегалия

Применение в комплексном лече­нии ОРЛГ резко повышает показатель гуморального звена АЭИ (в 2,5 раза к 5 —7-му дню лечения), а также увеличивает резервы связывания Э грануло­цитами.

Как указывалось выше, 47 детей составили группу, получавшую внутривенные инфузии ОРЛГ, 18 новорожденных лечились традиционно.

Наиболее представительной была группа детей с пневмониями (46,2%).

Под наблюдением находились 40 доношенных детей с пневмониями различной этиологии в возрасте от 2 до 28 дней (табл. 4). Контрольную группу составили 14 детей, лечившихся традиционно.

Вирусно-бактериальные пневмонии составили 83 %, у 2 детей выявлена микоплазменная этиология пневмонии (одна из них внутриутробная). У 66 % больных заболевание развилось на фоне незрелости, у 16,7 % — на фоне пневмопатии. У каждого 3-го ребенка из обеих групп отмечался отечный синдром. Диагностику и клиническую характеристику наблю­даемых больных проводили по общим для пневмонии новорожденных критериям.

Все дети поступали в тяжелом состоянии за счет инфекционного токсикоза и ДН III степени, нуж­дались в проведении интенсивной терапии и получа­ли комплексное лечение, включающее парентеральное введение глюкозо-солевых растворов, плазмы, антибиотиков широкого спектра действия, витами­нов, сердечных средств. Результаты наблюдения представлены в табл. 5.

 

Таблица 3

Показатели антиэндотоксинового иммунитета у доношенных новорожденных с гнойно-воспалительными заболеваниями

 

 

Дни болезни

Опытная группа (n=47)

Контрольная группа (n=18)

ЛПС + лейко­циты, % PMN-клеток

Резервы связывания

Э (N3), % PMN-клеток

AT к ГЛП, у.е.

AT к E.coli, у.е.

ЛПС +

+ лейко­циты, % PMN-клеток

резервы связывания Э (N3), % PMN-

клеток

AT к ГЛП, у.е.

AT к E.coli, у.е.

1−3

1,4±0,7

1,1±0,5

184±23

149±27

1,4±0,9*

1,2±0,8

162±20

122±23

5−7

3,1±0,9*

3,1 ±2,5

470±67**

185±33**

1,5±0,9*

2±1,1

260 ±

± 68**

118±23

>7

7±1,9

3,1±2,5**

368±59**

220±48*

5,3±2,2

1,5±0,8**

191±

±19**

162±25

Норма

1.7±0,8

1±0,45

231±21

225±30

р<0,05, ** р<0,01 при сравнении показателей с нормой.


Таблица 4

Частота пневмоний у наблюдаемых детей

 

Период инфицирования

Опытная группа (n=26)

Контрольная группа (n=14)

Внутриутробная пневмония

4

4

Постнатальная пневмония:

ранняя

поздняя

22

12

10

10

5

5

При применении ОРЛГ был выявлен ближайший и отдаленный терапевтический эффект. У 16 (88,9 %) больных ближайший эффект от внутривенного вли­вания ОРЛГ достигнут в первые сутки: у детей исчезал мраморный рисунок кожи, кожные покровы розовели, дети становились активнее, уменьшались срыгивания и появлялось самостоятельное сосание. Симптомы дыхательной недостаточности купирова­лись быстрее, однако существенной разницы в дина­мике рентгенологической картины не выявлено. У детей опытной группы значительно раньше отмеча­лась устойчивая весовая кривая.

При рассмотрении изменений параметров клини­ческого анализа крови отмечена тенденция к умень­шению сдвига лейкоцитарной формулы влево, сни­жению лейкоцитоза.

Мы отметили разную интенсивность изменения показателей АЭИ в зависимости от проводимой тера­пии. Выявленные различия оказались достоверны в пользу комбинированного лечения. При включении в лечебный комплекс ОРЛГ у наблюдаемых новорож­денных происходило четкое ускорение темпов обрат­ного развития симптомов инфекционного токсикоза, что сочеталось с более интенсивным, чем в конт­рольной группе, ростом показателей АЭИ.

Таблица 5

Динамика клинических симптомов пневмонии у детей контрольной и опытных групп

 

Продолжительность

клинических

признаков, дни

Опытная группа (п= 18)

Контроль­ная группа (п = 12)

Дыхательная недостаточность

3,3±0,6

4,2±1,5

Сердечно-сосудистая недостаточность

3,7±0,9

4,6±1,7

Стойкая прибавка в массе тела

6,6±1,2**

10,5±1,5**

Нормализация показателей гемограммы

10,1±2,1*

14,9±4*

Нормализация рентгенологической картины

8,8±0,9

8,8±1,4

Средний койко-день

15,7±2,3

18,9±3,8

Общая тенденция в обеих группах была следующей: постепенное повышение показателей АЭИ, максимальным достоверным нарастанием к моменту угасания очагов инфекции и последующим снижением в периоде реконвалесценции (табл. 6).

При рассмотрении гуморального звена АЭИ выявлено, что в обеих группах в течение заболевая отмечалось достоверное нарастание титров AT ГЛП, но применение ОРЛГ приводило к более быстрому приросту AT к ГЛП: уже на 5-й день болезни титр AT достоверно отличался от такового до лечения, а в период ранней реконвалесценции превышал средний уровень здоровых.

Показатели клеточного звена АЭИ также имеет свои особенности. Видно, что трансфузия 0РГЛ приводила к значительному росту ЛПС-позитивных гранулоцитов (N1), в то время как на фоне обычной терапии их рост наблюдался не сразу, а спустя 5 дней. Обращало на себя внимание увеличение резервов связывания Э гранулоцитами (N3) по сравнению с контрольной группой.

В опытной группе не отмечалось случаев прогрессирования заболевания, сократилась длительность фармокотерапии и в целом ее объем. Вследствие: уменьшалась лекарственная нагрузка на больных, сократилась продолжительность стационарного ле­чения, не было летальных исходов.

Таблица 6

Показатели антиэндотоксинового иммунитета у доношенных новорожденных с пневмониями

 

Дни болезни

Опытная группа (n=26)

Контрольная группа (n=14)

ЛПС+ лейкоциты, % PMN-    клеток

резервы связывания Э (N3),

% PMN-клеток

АТкГЛП, у.

AT к E.coli, y.e.

ЛПС+

+ лейкоци-ты,% PMN-клеток

резервы связыва-ния Э (Nj), % PMN-клеток

AT к ГЛП, у.е.

AT к E.coli, у.е.

1 — 3

2,0±1

2,3±0,9

187±31

147±28

1,4±0,8

2,0±1,6

160±33

130±23

5 — 7

5.5±2.6*

2,9±1**

432±189*

363 ±

± 142***

2,0±1,2*

2,2±1,2**

240±64*

145 ±

± 27***

>7

13±3,7***

3,6±1,4*

547±

±153***

174±45*

5,0± ±3,1***

1,8±0,8*

307 ± ±50***

109±5*

Норма

1.7±0.8

1±0,45

231±21

225±30

 

 

 

 

Достоверность различия показателей: * р<0,05; ** р<0,05; *** р<0,01.


В результате применения ОРЛГ удалось избежать использования свежезамороженной плазмы у 66,6 % больных. Дети контрольной группы получили 1,6 ± 0,32 курсов антибактериальной терапии, опытной группы — 2,3 ± 0,7 (р<0,05); продолжительность антибактериальной терапии у больных опытной группы была 12,7 ± 2 дня контрольной группы — 15 ± 5,7 дней (р>0.05).

Эндотоксиновая агрессия мобилизует резервные силы костного мозга на всех уровнях дифференцировки клеток миелоцитарного ростка, обусловливая развитие лейкоцитоза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Мы решили выяснить, какова вза­имосвязь между динамикой изменения AT к ГЛП и количеством сегментоядерных нейтрофилов при пнев­монии у детей опытной группы.

Обнаруженная нами четкая обратная зависи­мость между титром AT к ГЛП и количеством сегментоядерных нейтрофилов косвенно свидетель­ствуют о снижении содержания плазменного Э при благоприятном течении инфекционного процесса.

При постановке диагноза сепсис мы использова­ли классификацию Н. П. Шабалова (1996). Мы сочли целесообразным отдельно остановиться на этой нозологии, хотя имеем лишь 4 клинических наблюдения. Э принадлежит ведущая роль в пато­генезе сепсиса. За рубежом всем больным определя­ют содержание плазменного Э, считая концентра­цию Э от 4 EU/ml и выше маркером септического процесса. У нас не было возможности определять концентрацию плазменного Э, однако показатели гуморального звена АЭИ мы считаем не менее информативными. У всех детей с сепсисом был резко угнетен АЭИ.

На фоне интенсивного лечения с применением ОРЛГ положительный эффект был кратковремен­ным. В дальнейшем на фоне терапии показатели АЭИ росли, но крайне медленно, оставаясь практически в 2 раза сниженными по отношению к норме при выздоровлении. Для новорожденных с сепсисом ха­рактерны крайне низкие цифры и плоский характер кривой роста показателей АЭИ.

У новорожденных с сепсисом полностью отсут­ствуют ЛПС-позитивные гранулоциты, титр AT к Э крайне низок. Он начинает незначительно повы­шаться ко второй неделе болезни, не достигая нор­мативных показателей при выздоровлении. ЛПС-позитивные гранулоциты и резервы связывания Э появляются после 3-й недели болезни.

Нам представляется патогенетически оправдан­ным применение в острый период заболевания для коррекции различных звеньев антиэндотоксиновой защиты ОРЛГ, так как она обладает высокой способ­ностью нормализации показателей АЭИ.

Появилась возможность сократить длительность антибиотикотерапии, уменьшить, а в ряде случаев отказаться от применения препаратов крови в каче­стве неспецифической иммунотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1.Анохин В. А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменение активности систем антитоксичес­кой защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дисс. ... дйкт. мед. наук. — Казань, 1994. — 40 с.

2. Белъчик Ю. Ф. Коррекция нарушений антиэндо­токсинового иммунитета при гнойно-воспалительных за­болеваниях у доношенных новорожденных детей: Дисс. ... канд. мед. наук. — М., 1998. — 94 с.

3. Добронецкая Д. В., Суджан Е. В., Устюшина С. И. I/ Сборник трудов НИИ морфологии человека РАМН. — М., 1993. — С. 24—25.

4. Уразаев Р'. А., Аниховская И'. А., Яковлев М.Ю. и др. Способ оценки резистентности организма по В-звену гу­морального антиэндотоксинового иммунитета. — Авт. свид. 5050728 от 29.09.92.

5. Яковлев М. Ю. Системная эндотоксинемия в физи­ологии и патологии человека: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 1993. — 55 с.