Казанский медицинский журнал, 2004 г., том 85, № 3  с.161-167

КАЗАНСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ

ИЗДАНИЕ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАТАРСТАНА И КАЗАНСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ  МЕДИЦИНА

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

Руслан Меджитов, Чарльз Джаневей

Отдел иммунобиологии Йельского университета, США


Иммунная система традиционно разделена на врожденный и адаптивный компоненты - каждый с различной функцией и ролью. Адаптивный компонент организован вокруг двух классов специализированных клеток - Т- и В-лимфоцитов. Каждый лимфоцит экспонирует отдельный вид структурно уникального рецептора, поэтому набор рецепторов антигенов в общей совокупности лим­фоцитов - весьма большой и чрезвы­чайно разнообразный. Размер и разнообразие этого набора повышают вероят­ноcть того, что для каждого антигена найдется лимфоцит со специфическим рецептором, который связавшись с ан­тигеном вызовет активацию и быстрое размножение клетки. Этот процесс, названный клональной селекцией, объяс­няет большинство основных свойств адаптивной иммунной системы.

В ответ на инфекцию развитие клона лимфоцитов абсолютно необходимо для эффективной иммунной реакции. Одна­ко требуется от трех до пяти дней для образования нужного числа клонов, ко­торые будут дифференцироваться в эффекторные клетки, а это более чем дос­таточное время для большинства болезнетворных организмов, позволяющее им повредить хозяина. Напротив, эффекторные механизмы врожденного иммунитета, включающие антимикробные пептиды, фагоциты, альтернативный путь комплемента, активизируют­ся немедленно после инфицирования и начинают контролировать репликацию болезнетворного агента. По этой причине сдерживание инфекции до момента включения лимфоцитов долго рассмат­ривалось в качестве основной функции врожденного иммунитета. Становится все более очевидным, что врожденная "иммунная система имеет намного более важную, фундаментальную роль в защи­те хозяина.

В этой статье мы рассмотрим пути взаимодействия и управления адаптивным иммунным ответом со стороны врожденной иммунной системы. Клиническое значение этих открытий еще только начинает определяться. Мы ожи­даем, что они дополнят наши представ­ления о предохранении организма от бактерий путем развития адаптивной иммунной системой длительной антимикробной защиты, а также механиз­мов, используемых для предотвращения аутоиммунных реакций.

Стратегии врожденного и адаптивного иммунологического распознавания

Основное различие между адаптив­ной и врожденной иммунными системами состоит в механизмах и рецепто­рах, используемых для иммунологи­ческого распознавания. В адаптивной иммунной системе рецепторы T- и В-клеток возникают соматические в ходе их развития путем, обеспечивающим каж­дый лимфоцит структурно уникальным рецептором. Эти рецепторы не закодированы в зародышевых клетках, поэтому они не запрограммированы распознавать заданный набор антигенов. Напротив, чрезвычайно разнообразный набор ре­цепторов формируется беспорядочно, и лимфоциты, несущие "полезные" ре­цепторы (например, рецепторы для патогенов), отбираются для последующей клональной экспансии, сталкиваясь со специфическими антигенами. Более того, эти полезные рецепторы не могут быть переданы последующим поколени­ям, несмотря на то, что они могли бы давать потомку преимущества выжива­ния. Независимо от того, насколько они могут быть выгодны, рецепторы анти­генов рутинных патогенов окружающей среды должны быть повторно изобрете­ны каждым поколением. Поскольку уча­стки связывания рецепторов антигенов возникают в результате случайного ге­нетического механизма, набор рецепто­ров включает в себя рецепторы, связы­вающиеся не только с микроорганиз­мами, но и с безвредными природны­ми агентами и собственными антигена­ми. Активация адаптивного иммунного ответа может быть вредна для хозяина, когда антигеном являются либо соб­ственные, либо чужеродные антигены, которые не связаны с инфекционными микроорганизмами, поскольку иммунный ответ в этих случаях приводит к аутоиммунным и аллергическим забо­леваниям. Как же иммунная система определяет происхождение антигена и необходимость развивать иммунный от­вет? Недавние исследования продемон­стрировали, что именно врожденная иммунная система играет значительную роль при принятии этих решений.

В ходе эволюции врожденная иммун­ная система возникла раньше адаптивной, и определенная форма врожден­ного иммунитета, вероятно, существует у всех многоклеточных организмов. В от­личие от адаптивного иммунитета, врожденное иммунное распознавание опосредовано наследственно закодиро­ванными рецепторами, что означает ге­нетическую предопределенность специ­фичности каждого рецептора. Одним из преимуществ этой наследственной закодированности рецепторов является их эволюционирование при естественном отборе в направлении специфичности к инфекционным агентам. Проблема, од­нако, в том, что в каждом организме находится ограниченное число генов в геноме. Человеческий геном, например, содержит от 35000 до 40000 генов, большинство из которых не имеют отноше­ния к иммунному распознаванию. Для сравнения: существует приблизительно 1014 и 1018 различных соматически фор­мируемых иммуноглобулиновых рецеп­торов и Т-клеточных рецепторов соот­ветственно. Общее число рецепторов вовлеченных во врожденное иммунное распознавание, исчисляется, думается, сотнями. Кроме того, микробы весьма гетерогенны и способны мутировать зна­чительно быстрее, чем любой из их хо­зяев.

Стратегией врожденного иммуните­та не может быть распознавание каждо­го возможного антигена, осуществляется фокусирование на нескольких высоко консервативных структурах в больших группах микроорганизмов [12]. Эти структуры называются патоген-ассоциированными молекулярными образами — PAMP (pathogen-associated molecular patterns), а распознающие их рецепто­ры врожденной иммунной системы - образраспознающими рецепторами — PRR (pattern-recognition receptors).,Наи­более известные РАМР — это бактери­альный липополисахарид, пептидогликан, липотейхоевые кислоты, маннаны, бактериальная ДНК, двуспиральные РНК, глюканы. Несмотря на значитель­ные химические различия этих веществ, все РАМР имеют общие свойства [13, 16]. Во-первых, все РАМР образуются толь­ко микробами, а не их хозяином. На­пример, липополисахарид синтезируется только бактериями, PRR распознают его, сигнализируя хозяину о присут­ствии в организме инфекции. Во-вторых, структуры, узнаваемые врожденной иммунной системой, обычно важны для выживания или патогенности микроор­ганизмов. В-третьих, РАМР — обычно инвариантные структуры, присущие всему классу патогенов. Например, все грамотрицательные бактерии содержат ЛПС, следовательно, рецепторы хозя­ина, распознающие образ ЛПС, факти­чески выявляют любую грамотрицательную инфекцию.

Образраспознающие рецепторы

Рецепторы врожденной иммунной системы, закодированные в геноме, имеют ряд отличий от рецепторов ан­тигенов. Они экспрессируются несколькими эффекторными клетками врожден­ной иммунной системы, что особенно важно: макрофагами, дендритными клетками и В-лимфоцитами — профес­сиональными антиген-представляющими клетками. Экспрессия PRR — не клональная, все клетки данного типа (например, макрофаги) демонстрируют рецепторы единой специфичности. Кро­ме того, немедленно, после того как PRR идентифицируют РАМР, клетка запускает выполнение эффекторных функций без необходимости пролифе­рации. Этот факт объясняет высокую скорость врожденных иммунных реакций.

По своей структуре PRR относятся к нескольким белковым семействам. На­пример, в распознавание РАМР часто вовлечены домены лейцинбогатых по­второв, кальцийзависимые лектиновые домены и белковые домены рецепторов-мусорщиков [4, 16]. По своей функции PRR могут быть разделены на три клас­са: секретируемый, эндоцитозный и сиг­нальный.

Секретииуемые PRR функционируют как опсонины, помечая микробные клетки для распознавания их системой комплемента и фагоцитами. Хорошо оха­рактеризованным рецептором этого класса является маннансвязывающий лектин [3, 5], член семейства кальций-зависимых лектинов, который связывается с микробными углеводами и ини­циирует лектиновый путь активации комплемента. Маннансвязывающий лек­тин и белки сурфактанта образуют струк­турно сходное семейство колектинов, названное так потому, что они состоят из коллагенового домена, связанного с кальцийзависимым лектиновым доме­ном. Маннансвязывающий лектин син­тезируется в печени и выделяется в сы­воротку как компонент ответа острой фазы. Он может связываться с углевода­ми грамположительных и грамотрицательных бактерий, дрожжей, некоторых вирусов и паразитов [3]. Маннансвязывающий лектин связан с двумя сериновыми протеазами — маннансвязывающими лектин-ассоциированными про­теазами 1 и 2. Эти протеазы родственны

 

Рис. 1. Лектиновый путь активации комплемента.

Активация лектинового пути активации ком­племента опосредствована лектином, связываю­щим маннозу, являющимся PRR микробных уг­леводов. Лектин, связывающий маннозу, ассоци­ирован сериновыми протеазами — маннансвязывающими лектин-ассоциированными протеазами 1 и 2 (MASP1 и MASP2). Взаимодействие лектина, связывающего маннозу, с микробным лиган-дом приводит к активации этих протеаз, которые расщепляют С2 и С4 компоненты системы комп­лемента. Продукты расщепления С2а и С4b обра­зуют СЗ конвертазу, инициализирующую каскад реакций за счет расщепления СЗ. Комплекс лектина, связывающего маннозу, и его протеаз функ­ционирует так же, как C1 комплекс классичес­кого пути активации комплемента. Следует, од­нако, подчеркнуть, что сериновые протеиназы C1r и C1s активируются при связывании C1q с комплексом антиген-антитело, в то же время ак­тивация системы комплемента может происхо­дить прямо при узнавании микроба независимо от адаптивной иммунной системы.

С1г и C1s сериновым протеазам клас­сического пути комплемента. Так же, как Clr и C1s, активировавшись маннансвязывающие лектин-ассоциированные протеазы приводят к расщеплению СЗ и активации СЗ конвертазы, что в ре­зультате усиливает каскад активации комплемента [3]. Однако, в отличие от С1 протеазы, для активации которой необходим комплекс антигена с анти­телом, маннансвязывающие лектин-ассоциированные протеазы активируют­ся при связывании микробного лиганда с маннансвязывающим лектином (рис. 1).

Эндоцитозные PRE находятся на по­верхности фагоцитов. После узнавания РАМР на микробной клетке эти рецеп­торы опосредуют поглощение патогена и его доставку к лизосомам, где он раз­рушается. Белки патогена обрабатывают­ся, и образующиеся пептиды представ­ляются молекулами МНС на поверх­ности макрофага. Маннозный рецептор макрофага, также член кальцийзависимого лектинового семейства, является эндоцитозным PRR. Он специфически узнает углеводы с большим числом манноз, характерные для микроорганизмов, и опосредует их фагоцитоз [5]. Другой эндоцитозный PRR — макрофагальный ре­цептор-мусорщик — связывается с бак­териальной стенкой и выступает существенным компонентом клиренса бактерий из кровообращения [22, 24].

Сигнальные PRR распознают РАМР и активируют пути передачи сигнала для экспрессии разнообразных генов иммун­ного ответа, включая воспалительные цитокины.

Toll-рецепторы

Первый рецептор toll семейства был идентифицирован у дрозофил как ком­понент пути передачи сигнала, контро­лирующего дорзо-вентральную поляр­ность эмбриона мухи [8]. Анализ последовательности toll-гена выявил, что он кодирует трансмембранный бе­лок с большим внеклеточным доменом, содержащим богатые лейцином повто­ры. Последовательность цитоплазматического домена toll белка оказалась уди­вительно похожа на цитоплазматический домен рецептора IL-1 млекопита­ющих [6]. Более того, и рецептор IL-1 млекопитающих, и toll у дрозофил ин­дуцируют пути передачи сигнала, акти­вирующего транскрипцию ядерных факторов-кВ (NF-kB) [1]. Члены этого семейства играют ключевую роль в ин­дукции иммунных и воспалительных ответов у млекопитающих [7]. У дрозо­фил микробная инфекция вызывает быстрое повышение уровня разнообраз­ных антимикробных пептидов [10]. Ин­тересно, что промоторные участки ге­нов, кодирующие эти пептиды, подобно многим генам млекопитающих, вовлеченным в воспаление и иммунный ответ, содержат NF-кВ-связывающие участки.

Эти открытия позволили предполо­жить, что toll дрозофилы, кроме учас­тия в эмбриогенезе, вовлечен в иммун­ный ответ взрослой мухи, что было продемонстрировано элегантными опытами группы Хоффмана [15]. Дрозофи­лы, мутантные по функции toll гена, были высокочувствительны к грибковым инфекциям, однако инактивация toll гена не нарушала реактивности к бак­териальным инфекциям. Поскольку у дрозофил имеется 9 toll белков [11], рас­познавание бактериальных патогенов и ответ на них может быть программой других членов toll семейства.

Гомологи toll дрозофилы были иден­тифицированы у млекопитающих и на­званы toll-like рецепторы — TLR [17, 21]. Первый охарактеризованный TLR чело­века (ныне обозначаемый как TLR4) стимулирует, как и его аналог у дрозо­филы (рис. 2), активацию NF-kB сиг­нального пути. За счет этого происходит экспрессия различных цитокинов и костимуляторов, являющихся решающи­ми для адаптивного иммунного отве­та [17]. Данные факты позволили пред­положить, что TLR функционируют как рецепторы врожденной иммунной сис­темы [18], что в настоящее время пока­зано для двух членов семейства — TLR4 и TLR2.

Первым свидетельством связи TLR4 и системы врожденного иммунитета было установление факта, что он явля­ется рецептором липополисахарида у мышей. Как спонтанная мутация, так и целенаправленная пробой TLR4 гена у мышей лишают их ответа на ЛПС и де­лают резистентными к эндотоксиновому шоку [9, 19, 20]. Напротив, у мышеи с делецией TLR2 гена ответ на липополисахарид не нарушен [25]. Таким образом, стало ясно, что именно TLR4, а не TLR2 необходим для распознавания липополисахарида. Однако TLR4 — не единственный белок, вовлеченный в распознавание липополисахарида. Сна­чала ЛПС взаимодействует с сывороточным белком, который передает его CD14-peцептору макрофагов и В-лимфоцитов, прикрепленному к клеточной поверхно­сти гликозилфосфоинозитольным якорем [27, 28]. Для TLR-опосредованного распознавания необходим еще белок

 

Рис. 2. Сигнальный путь toll-рецептора.

Некоторые из toll-подобных рецепторов (TLR) выполняют роль образраспознающих рецепторов (PRR) во врожденной иммунной системе. Рас­познавание ими микробных продуктов ведет к активации сигнального пути ядерного фактора-кВ (NF-кВ). В предложенном примере распознавание липополисахарида опосредовано тремя продуктами различных генов — CD 14, TLR4, и MD-2. Связывание липополисахарида с CD14, по-ви­димому, приводит к ассоциации CD14 с комп­лексом TLR4-MD-2 и индуцирует димеризацию TLR4. Активированный TLR4 привлекает адаптерный белок MyD88, ассоциированный с серинтреониновой протеинкиназой, к интерлейкин-1 рецептор-ассоциированной киназе (IRAK). IRAK в дальнейшем фосфорилируется и взаимодейству­ет с фактором некроза опухолей связанным фак­тором 6 (TRAF-6) адапторным белком. Олигомеризация TRAF-6 активирует представителя се­мейства митоген-активируемых протеинкиназ киназу киназы (МАРЗК), которая прямо или опосредованно активирует I-kB киназу 1 (IKK1) и I-кВ киназу 2 (IKK2). Эти киназы фосфорилируют I-kB по остаткам серина, помечая таким образом I-kB для деградации и высвобождения NF-kB, который перемещается в ядро и стиму­лирует активацию транскрипции различных ге­нов воспалительного и иммунного ответа.

MD-2 [23], а вероятный комплекс для распознавания ЛПС состоит по крайней мере из трех компонентов — CD 14, TLR4, MD-2. TLR4 и MD-2 постоянно связаны друг с другом, a CD14 вовлека­ется в комплекс после связывания ЛПС (рис. 2).

Мыши с делецией TLR2 не отвеча­ют на два основных РАМР — пептидогликан и липопротеины [25, 26]. У мле­копитающих идентифицированы по крайней мере 10 TLR, все они вовлече­ны в распознавание основных микроб­ных образов, запускающих ответы врож­денной иммунной системы. Следова­тельно, нарушения в TLR-генах долж­ны глубоко затрагивать иммунную сис­тему. Мыши линии (СЗН/HeJ) с мута­цией ТLR4, например, очень восприимчивых грамотрицательной инфекции. Очевидно, полиморфизм TLR4 корре­лирует с повышением восприимчивости человека к грамотрицательной инфекции.

Идентифицированы мутации как эктодомена, так и цитоплазматического домена TLR4 человека, хотя в целом информация об аллельных вариантах toll генов человека ограничена [2]. Остается выяснить, повлияют ли эти мутации на распознавание ЛПС и восприимчивость к инфекции.

Врожденное иммунное распознавание

и контроль адаптивного иммунного ответа

Как обсуждалось ранее, адаптивная иммунная система имеет колоссальную способность распознавать практически любую антигенную структуру, однако случайно генерируемые рецепторы свя­зываются с антигенами независимо от их происхождения — бактериальными, окружающей среды или собственными. Рецепторы врожденной иммунной сис­темы, напротив, специфичны по отно­шению к структурам, обнаруживаемым исключительно на микробных патогенах (РАМР), поэтому они сигнализируют о присутствии инфекции. Сигналы, инду­цированные узнаванием врожденной иммунной системой, управляют акти­вацией адаптивных иммунных ответов, адаптивная иммунная система отвечает на патоген только после того, как он был обнаружен врожденной иммунной системой. Например, Т-лимфоциты ис­пользуют рецепторы антигена для распознавания лиганда в форме пептида, связанного с молекулой МНС II на по­верхности антиген представляющей клетки. Однако эти пептиды могут про­исходить из собственных тканей или

Рис. 3. Рецепторы, вовлеченные во взаимодействие врожденного и приобретенного иммунитета.

При распознавании патоген-ассоциированных молекулярных образов (РАМР) образраспознающими рецепторами (PRR), такими как toll-подобные рецепторы, генерируются сигналы, которые активизируют адаптивную иммунную систему. Эндоцитозные PRR, например макрофагальный маннозный рецептор, связываются с микробной стенкой и опосредуют фагоцитоз патогена антигенпредставляющими клетками (макрофагами, дендритными клетками). Белки микроорганизмов обрабаты-ваются в лизосомах, чтобы генерировать антигенные пептиды, которые формируют комплекс с мо-лекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II на поверхности макрофага. Эти пептиды распознаются рецепторами Т-клеток. В случае распознавания патогена сигнальными PRR, например toll-подобными рецепторами, активируются сигнальные пути, вызывающие экспрессию дитокинов, хемокинов и костимуляторных молекул. Таким образом, PRR играют роль и при формиювании комплекса пептид-МНС, и при костимуляции, необходимой для активации Т клеток.


микробного патогена. На основании рас­познавания лишь пептида Т-клетка не способна отличить своего от чужого, так сак рецепторы антигена сгенерированы случайно. Распознавание пептид-МНС лиганда рецептором антигена недостаточно для активации Т-клетки. Ей не­обходимы по крайней мере два сигнала для активации — комплекс пептида с МНС II молекулой и костимуляторный сигнал, опосредованный, например, СD80 или CD86 молекулами на поверх­ности антигенпредставляющей клетки. Т-лимфоцит может активироваться только в том случае, если антигенпредставляющая клетка экспрессирует совместно антиген и CD80 или CD86 молекулы. Распознавание антигена в отсутствии CD80 или CD86 молекул приводит к инактивации или апоптозу Г-лимфоцита.

Экспрессия CD80 и CD86 молекул на поверхности антигенпредставляющей клетки управляется врожденной иммун­ной системой. Рецепторы типа TLR ин­дуцируют появление этих молекул на антигенпредставляющей клетке после распознавания своего РАМР [17]. РАМР имеются только на патогенах, поэтому TLR индуцируют экспрессию CD80 и CD86 только при наличии инфекции.

Т-клетка, в свою очередь, получает оба сигнала, требуемые для активации, только в том случае, если ее рецептор связывается с пептидом, полученным из патогена, вызвавшего экспрессию мо­лекул CD80 или CD86 посредством его РАМР типа ЛПС (рис.3).

Собственные антигены не распозна­ются рецепторами врожденной иммун­ной системы и поэтому не индуцируют экспрессии CD80 или CD86. Этот меха­низм гарантирует в норме активацию только патогенспецифичных Т-клеток. После активации Т-хелперы контроли­руют другие компоненты адаптивного иммунитета — активацию цитотоксических лимфоцитов, В-лимфоцитов и мак­рофагов. Таким образом, распознавание врожденной иммунной системой конт­ролирует все основные аспекты при­обретенного иммунного ответа через узнавание микроорганизмов и индукции сигналов для запуска адаптивного им­мунитета.

Врожденный иммунитет и болезнь

С учетом важной роли врожденной иммунной системы в регуляции всех аспектов иммунитета становится ясно, что дисфункция компонентов этой системы чревата болезнями. К иммуноло­гическим нарушениям могут вести два основных вида генетических поврежде­ний - мутации, инактивирующие ре­цепторы или молекулы передачи сигна­лов, вовлеченных во врожденное распознавание, и мутации, приводящие их в постоянно активное состояние. Пер­вый тип мутаций приводит к различным иммунодефицитам, второй — к воспа­лительным реакциям и будет таким об­разом способствовать развитию различных состояний с воспалительным компонентом, включая астму, аллер­гию, артрит, аутоиммунные реакции. Действительно, мутации маннозного рецептора и маннансвязывающего лектина макрофагов человека и мыши обус­ловливают повышенную восприимчи­вость к некоторым патогенам [3, 5]. Пока о мутациях TLR генов известно немно­го, поиск полиморфизма TLR гена обес­печит новое понимание причин иммун­ных и воспалительных нарушений. Драматическим примером эффекта мутационной инактивации неизвестного компонента сигнальных путей TLR и IL-1 является описание пациента с повышен­ной восприимчивостью к бактериальной инфекции [14].

Заключение

Врожденный иммунитет - это самая ранняя форма иммунной защиты хозяина, которая возникла на начальных этапах эволюции многоклеточных орга­низмов, поскольку многие гены врож­денной защиты имеются не только у позвоночных, но и у беспозвоночных животных, а также у растений. Высшие позвоночные имеют также адаптивную иммунную систему, принципы функци­онирования которой весьма отличны от таковых врожденного иммунитета. Слу­чайная генерация чрезвычайно разнообразного набора антигенных рецепторов позволяет адаптивной иммунной систе­ме распознавать фактически любой ан­тиген. Но цена этого разнообразия - неспособность отличить свои антигены от чужих. Врожденная иммунная систе­ма, напротив, развертывает ограничен­ное число рецепторов, специфичных для консервативных микробных структур. Распознавание этих структур врожден­ной иммунной системой индуцирует костимуляторы, цитокины и   хемокины, привлекающие и активирующие антигенспецифические лимфоциты и запускающие адаптивные иммунные ответы

ЛИТЕРАТУРА

1.      Belvin MP, Anderson KV.// Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. - 1996. -Vol. 12. -P.393-416.

2. Beutler B. //Curr. Opin. Immunol. - 2000. - Vol.12.-P. 20-26.

3.      Epstein  J., Ekhbaum Q., Sheriff S., Ezekowitz R.A.// Curr. Opin. Immunol. - 1996. -Vol.8. -P.29-35.

4.  FearonD.T., Locksley R.M.//Science. - 1996 -Vol. 272. -P.50-53.

5.Fraser I.P., Koziel H., Ezekowitz R.A.// Semin. Immunol. -1998. -Vol. 10. -P.363-372.

6.  Gay N.J., Keith F.J..//Nature. -1991. -Vol..351 -P.355-356.

7.     Ghosh S., May M.J., Koop E.B. //Annu. Rev. Immunol. - 1998. -Vol.16. -P.225-260.

8.     Hashimoto C, Hudson K.L., Anderson K. V.// Cell. - 1988. -Vol. 52. -P.269-279.

9.     Hoshino K, Takeuchi O., Kawai T. et al.// J. Immunol. -1999. -Vol. 162. -P.3749-3752.

10.       Hoffmann J.A., Kafatos F.C., Janeway C.A., Ezekowitz RA.// Science. -1999. -Vol. 284. -P.1313-1318.

11.  Imler J.L., Hoffmann J.A. // Curr. Opin. Microbiol. - 2000. -Vol. 3. -P. 16-22.

12.       Janeway C.A. Jr. //Cold. Spring. Harb. Symp. Quant. Biol. - 1989. -Vol. 54. -P.l-13.

13.       Janeway C.A. Jr//Immunol. Today. - 1992. -Vol. 13.-P.l1-16.

14.       Kuhns D.B., Long Priel D.A., Gallin J.I. //J. Immunol. -1997. -Vol. -158. -P.3959-3964.

15.  Lemaitre B., Nicolas E, MichautL., Reichhart J.M., Hoffmann J.A. // Cell. -1996. -Vol. 86. -P.973-983.

16.  Medzhitov R., Janeway C.A. Jr// Curr. Opin
Immunol. - 1997. -Vol.9. -P.4-9.

17.  Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Jane­way C.A. Jr.// Nature. -1997. -Vol.388. -P.394-397.

18.       Medzhitov R, Janeway C.A. Jr. // Cell -1997 -Vol.91.-P.295-298.

19.       PoltorakA., He X., Smimoval. et al.// Science. -1998. -Vol.282. -P.2085-2088.

20.       Quershi S. Т., Lariviere L., Leveque G. et a!.// J. Exp. Med. - 1999. -Vol. 189. -P.615-625.[Erratum J Exp Med.- 1999.-Vol.l89.-P.1518a.]

21.  Rock F.L., Hardiman G, Timains J.C., Kastelein RA., Bazan J.F. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998 - Vol.95. -P.588-593.

22.       Suzuki H, Kurihara Y, Takeya M. et at. // Nature. - 1997. -Vol. 386. -P.292-296.

23.       Shimazu R., Akashi S., Ogata H. et al. // Exp Med. - 1999. -Vol.189. —P.1777—1782.

24.Thomas C.A., Li Y, Kodama Т., Suzuki H., Silverstein S.C., ElKhouryJ.//J. Exp. Med. - 2000. -Vol. 19.-P.147-156.

25.Takeuchi O., Hoshino K, Kawai T. et al. // Immunity. - 1999. -Vol. 11. -P.443-451.

26.Takeuchi O., Kaufmann A., Grote К et al. // J. Immunol. -2000. -Vol. 164. -P.554-557.

27.       WrightS.D., TobiasP.S, Ulevitch RJ., Ramos RA// J. Exp. Med. - 1989. -Vol.170. -P.1231-1241.

28.       WrightS.D., Ramos R.A., TobiasP.S., Ulevitch R.J., Mathison J. С. //Science. -1990. -Vol.249. -  P. 1431-1433.